TEMPO氧化魔芋葡甘露聚糖用于硬胶囊的制备外文翻译资料

 2022-04-14 21:04:40

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TEMPO氧化魔芋葡甘露聚糖用于硬胶囊的制备

陈育英, 赵慧英, 刘先武, 祖森莉, 刘斌, 吴建德,孟轩石, 威廉诺德, 袁莉

摘 要

TEMPO氧化魔芋葡甘露聚糖（OKGM）现已开发为制备硬胶囊囊壳的新材料。用来制备胶囊壳的不同氧化程度的OKGM的最佳选择有：30％，50％和80％。由红外光谱（FT-IR）分析证明魔芋葡甘露聚糖上的伯醇基会被氧化成羧基，X-射线分析表明TEMPO氧化降低了魔芋葡甘露聚糖的结晶度。由于DO80%优异的溶解性，透明性和低粘度，故是胶囊制备的最佳选择。通过接触角测量得出OKGM的亲水性、伸长率和拉伸强度随着氧化程度增加而增加。OKGM胶囊的体外药物溶出特性表明，氧化程度为80％的胶囊的壳破裂时间约为5-10 min，80％的药物在30〜45 min内释放。因此，专家认为氧化程度为80％的OKGM可用于胃溶硬胶囊的制备。

1.介绍

硬胶囊作为重要的药用赋形剂具有易膨胀、掩盖不良气味和提高药物稳定性等诸多优点。明胶是制备硬胶囊壳最常用的材料，明胶最重要的性质是在低温下（35℃）通过破坏氢键会形成可逆的凝胶，由于这种独特的属性，他们可以很容易地在体温时溶解于尿液中，液体到凝胶的转变有利于胶囊制备。而且，明胶具有良好的成膜性，并且具有表面活性。所有这些优点使明胶成为硬胶囊制备的不可替代的材料。但是，明胶胶囊暴露于低湿度中可能会变脆，并且在高温下储存时会变软。此外，明胶的胺基团可能与含有醛基的药物反应。此外，作为动物源性成分，20世纪90年代的疯牛病引发了对药品中明胶的使用的深入研究。宗教，文化和个人问题可能会影响患者对此类产品中明胶的偏好。因此迫切需要开发用于制备硬胶囊的植物来源材料。

羟丙基甲基纤维素（HPMC），是一种来源于植物的材料，已经用于替代硬胶囊中的明胶。HPMC胶囊含水量低（4-6％），暴露于低湿度时不会变脆。HPMC胶囊化学稳定，不与药物相互作用。与由明胶形成的冷凝凝胶不同，HPMC在高温下通过疏水相互作用形成凝胶。然而，HPMC胶囊在身体和帽之间具有较大的间隙（132.14mu;m），是明胶胶囊的间隙（66.86mu;m）的两倍。HPMC胶囊的大间隙可能导致包封药物的泄漏，导致质量和安全问题。淀粉聚合物是自然界最丰富的植物材料，也被用作胶囊材料。淀粉聚合物具有诸如低成本和良好成膜性的优点。但是，淀粉本身不能形成凝胶。因此，淀粉胶囊通常通过将淀粉与其他胶凝剂混合来制备。因此，淀粉主要用于通过与大量增塑剂和胶凝剂一起混合制造软胶囊。在某些方面，似乎基于HPMC和淀粉的素食硬胶囊的性质不如明胶胶囊的性质。因此，需要探索用于制造硬胶囊的其他植物材料来源。

魔芋葡甘露聚糖（KGM）是一种天然多糖，储存在魔芋的块茎中。KGM由alpha;-D-葡萄糖和alpha;-D-甘露糖通过alpha;-1,4-或beta;-1,3-糖苷键组成。乙酰基取代基的一小部分存在于糖残基的C-6位置。KGM作为食物来源在亚洲广泛种植。它也被用于控制体重和肠道健康。最近，KGM被用于控制释放药物的靶向输送系统引起了人们的广泛关注。例如，KGM被用来制备pH敏感 和光响应用于控制药物释放的微球体。KGM可以被结肠细菌消化和发酵，它已经发展成为结肠特异性的载体使药物能够持续释放。然而，KGM具有高分子量，并且在水中的最大溶解度为1％，产生高粘度溶液。这些性质不利于制备硬胶囊。通过氧化，可以优化KGM的化学结构以增加溶解性和亲水性，使其更适合制造硬胶囊。

众所周知，硝酰自由基如2,2,6,6-四甲基-1-哌啶氧基（TEMPO）可以用作高效氧化天然多糖的介体。TEMPO氧化对糖单元的C-6位上的伯醇基团具有高选择性，并且可精确控制氧化程度（DO）。在TEMPO氧化后，KGM上的伯醇基团转化为羧基，导致亲水性增加和粘度降低。通过这种方式，可以调节氧化的KGM（OKGM）的物理化学性质，以促进其在胶囊制造中的应用。我们发现OKGM可以以足够高的浓度溶解，并通过与一定量的角叉菜胶混合而在胶囊模具中形成凝胶。之后可以制备硬胶囊冷却和干燥步骤。初步实验表明，OKGM胶囊作为胃溶胶囊具有很大的潜力。因此，OKGM聚合物为制备植物衍生硬胶囊提供了合适的原材料的新选择。

在这项研究中，开发了由OKGM聚合物制成的硬胶囊。 首先，制备具有不同氧化程度即30％，50％和80％（表示为DO30％，DO50％和DO80％）的OKGM以选择硬胶囊形成的最佳DO。 然后，表征各种OKGM聚合物的分子量，表面形态，化学结构和结晶度。接下来，通过接触角测量将OKGM聚合物浇铸至1ms以确定其水润湿性。比较不同OKGM lms之间的机械性能，即断裂伸长率和拉伸强度。最后，制备OKGM硬胶囊。 选择红霉素硬脂酸酯作为模型药物来监测OKGM胶囊的体外溶出。结果表明OKGM用于制备硬胶囊的潜力。

2.材料和方法

2.1.物料

魔芋葡甘露聚糖（纯度98％）由Yizhimoyu Co.，Ltd（湖北省，中国）友情提供。甘露聚糖酶购自诺维信公司（中国北京）。酶活性为20IU / mg。氧化催化剂2,2,6,6-四甲基-1-哌啶氧基（TEMPO）购自美国的Sigma-Aldrich。 红霉素硬脂酸酯购自华刚制药有限公司（中国吉林省）。 角叉菜胶购自绿色食品胶体有限公司（中国福建省）。 所有其他化学品都是分析级。 整个过程使用纯净的Milli-Q水。

2.2.TEMPO氧化魔芋葡甘露聚糖的制备

在TEMPO氧化之前，在4L 8.1g / L的KGM溶液中加入1mgbeta;-甘露聚糖酶，魔芋葡甘聚糖（KGM）聚合物被beta;-甘露聚糖酶部分水解，酶促反应在50℃下进行10分钟。通过在水浴中沸腾15分钟使酶失活。TEMPO介导的氧化产生OKGM，其在葡萄糖或甘露糖单元的6位被次氯酸钠选择性氧化，在伯醇基团完全转化时获得95％的选择性，这样制备了DO30％，DO50％和DO80％的氧化KGM（OKGM）。DO由氧化期间添加的次氯酸钠的量控制，在pH恒定滴定仪中使用2.0mllNaOH在恒定pH（pH 10.0）下进行氧化。

2.3.OKGM lms的制备

在蒸馏水中制备1％（w / v）KGM和OKGM（DO30％，DO50％，DO80％）聚合物溶液。 然后将溶液在室温下搅拌4小时。 在OKGM和KGM溶液中加入甘油（0.25％w / v）以增加lms的机械强度。 将120mL的OKGM和KGM溶液倒入聚乙烯lm压铸板（120mmtimes;80mm）中，通过超声波除去气泡。 将该lms在60◦℃的烘箱中干燥过夜。 将干燥的lms从平板上剥离并在恒温室（25◦C）和湿度（50％RH）的室中预处理48小时以使水分含量表征前的lms。 使用千分尺记录lms的厚度。 所有的lms厚约1毫米。

2.4.OKGM硬胶囊壳的制备

制备由2.5％（w / v）OKGM和1.5％（w / v）角叉菜胶制成的溶液用于制备胶囊。首先，将1.25g OKGM聚合物溶解在50mL蒸馏水中室温下搅拌4小时。然后将0.75g角叉菜胶加入到80℃的OKGM溶液中20分钟。这样就获得了一种胶凝溶液。然后，超声波处理胶凝溶液以除去气泡。OKGM胶囊通过将不锈钢模具销（胶囊尺寸：0）浸入加热的胶凝溶液中来制备。 在室温下冷却后，将胶囊在烘箱中在60℃下干燥6小时。

2.5.OKGM聚合物的红外光谱分析

通过傅里叶变换红外光谱研究KGM和OKGM的化学结构。将200mg的KBr和8mg的样品（KGM或OKGM聚合物）在10MPa下压制10分钟以获得使用傅里叶变换红外分光光度计检查的片剂。

2.6.OKGM聚合物的X射线衍射分析

通过X射线衍射（XRD）分析KGM和OKGM聚合物的结晶度。使用X射线衍射仪进行实验。 使用Cu-Kalpha;辐射记录光谱。以粉末形式提供KGM和OKGM样品暴露于X射线束（40kV，40mA）。 衍射角20的扫描范围为3~90°，扫描速度为0.02°/ s。

2.7.OKGM聚合物的表面形态

KGM，EKGM和OKGM粉末的形态为TSFA0使用SEM（S-4700，Hitachi Company，Japan）进行观察。溅射使用15kV涂布机将导电金预涂在OKGM粉末上。

2.8.OKGM聚合物的分子量

KGM和OKGM的分子量分布通过凝胶渗透色谱法（GPC）将两根柱子（Utrahydrogel 250，Utrahydrogel 2000，水）串联连接，将50mu;L样品溶液注入并分离。硝酸钠水溶液温度为35℃流速为0.5mL / min。

2.9.OKGM聚合物溶液的粘度测定

EKGM和OKGM溶液的粘度用旋转粘度计（NDJ-1B，昌吉上海地质仪器有限公司，中国）在20℃下测定，转子转速为60rpm。取200mL溶液用于测试，所有测量一式三份进行。

2.10.OKGM聚合物溶液的透明度

通过分光光度法测量EKGM和OKGM溶液的透明度在680nm的波长处，使用UV分光光度计，（UV-2450，SHIMDADZU，日本）。 每个样品获得三个重复。

2.11.OKGM lms的亲水性

通过测量室温下的水-空气接触角（OCA20，Dataphysics Instruments GmbH，Germany）来检查KGM和OKGM的亲水性。将2mu;L超纯水滴加到KGM和OKGM表面后，测定水滴两侧的接触角。每个样品均重复试验三次。

2.12.OKGM的水分含量（MC）

将约50mg的KGM和OKGM1ms在105℃下干燥24小时（直至达到恒重）。干燥后，在含有作为吸收剂的硅胶的干燥器中冷却。冷却后，重新称重，并且根据以下等式计算干燥Wc的重量损失，以百分比表示：

Wc=（W – Wd）/Wdtimes;100％ (2)

其中W和Wd分别是lms的初始和最终重量。每个样品获得三个重复。

2.13. OKGM lms的机械性能

OKGM lms的机械性能通过测量它们的拉伸强度（TS）和断裂伸长率（EB）来确定。使用通用材料实验机（1185，Instron USA）以10mm / min的速度并在室温下进行实验。初始夹持分离设置为5厘米。样品尺寸为1.5厘米至8厘米。拉伸强度（TS）是垂直于横截面F的力除以样品的初始面积A0：

Ts=F/A0 (3)

1ms的断裂伸长率（EB）可以表示为初始高度的百分比，如下所示：

EB=（H-H0）/H0times;100% （4）

其中H0和H是伸长后1m的初始和最终高度。测量一式四份完成。

2.14.从OKGM胶囊中体外溶解硬脂酸红霉素

平行使用四个OKGM胶囊壳体从OKGM胶囊体外溶出硬脂酸红霉素。 每个胶囊用0.2g硬脂酸红霉素粉末填充。将胶囊浸入溶解介质中，模拟由0.1mol HCl溶液在37摄氏度下，使用溶解仪（Rcz-8b，天津大学精密仪器厂，中国）以100rpm桨速搅拌系统分别在45分钟，60分钟，75分钟，90分钟，120分钟，150分钟，180分钟，210分钟和240分钟时测量。在定量前将样品过滤通过0.45mu;m聚醚砜膜以除去未溶解的硬红酸红霉素。

2mL样品用2mL溶解介质（0.1mol/lHCl）稀释，加入4mL 75％（v / v）硫酸溶液。 硫酸与硬脂酸红霉素反应产生黄绿色，通过使用UV分光光度计（UV-2450，SHIMDADZU，日本）测量482nm处的吸收来测定硬脂酸红霉素的含量。OKGM在220nm处显示最大吸收。因此确定红霉素不受OKGM存在的干扰。每各OKGM的氧化程度检测4个胶囊。

3.结果与讨论

3.1.TEMPO氧化魔芋葡甘聚糖聚合物的表征

为了揭示KGM上的醇基被成功氧化成羧基，通过红外光谱分析氧化魔芋葡甘露聚糖（OKGM）的化学结构。对于不同氧化度（DO）的OKGM聚合物，羧基的特征吸收峰出现在1620cmminus;1处。对于未氧化的KGM聚合物，1640cm处的小峰minus;1表示天然KGM聚合物中乙酰基取代基的CO基团。COOminus;组的峰面积随着DO的增加而增加，反映COOminus;组的数量随着DO的增加而增加。FTIR结果表明，天然KGM上的伯醇基团通过TEMPO介导的氧化被氧化成COOminus;基团。OKGM聚合物在我们以前的研究中的质子滴定曲线，表明OKGM的COOminus;组数与DO成线性比例，表明控制良好的氧化过程。OKGM聚合物的水溶性和亲水性可以通过氧化过程来改善，因为COOminus;基团可以结合更多的水义，在某些情况下，快速崩解对于从硬胶囊中脉冲释放药物是理想的。据报道，在胶囊制剂中加入水溶性聚合物减少了胶囊在生理条件下的崩解（壳破裂）时间，已经发现通过加入亲水性聚合物如羟丙基甲基纤维素（HPMC）和山梨酸可以实现紫胶包衣的软明胶胶囊的快速崩解。类似地，将木糖醇和山梨糖醇加入明胶胶囊中以达到30-45s的短的崩解时间。可以推测，含有大量羧基的高DO值的OKGM可以加速硬胶囊的崩解时间。

图1. KGM，DO30％，DO50％和DO80％OKGM聚合物的傅立叶变换红外（FT-IR）光谱。

图2KGM，DO30％，DO50％和DO80％OKGM聚合物的X射线衍射图。

OKGM的氧化程度可能会影响其结晶度。 聚合物的结晶度通过X射线衍射图来测量。 如图所示图2，KGM和OKGM聚合物的衍射峰出现在22°和38°的20处，并且OKGM的峰面积随着DO增加而减小。它表明TEMPO氧化以某种方式降低了聚合物的结晶度。一方面，这可能是由于氧化过程中晶内结构的混乱。另一方面，由OKGM中的羧基引起的静电斥力阻碍了分子内氢键，从而破坏了聚合物之间的结晶区域。OKGM聚合物的结晶度降低可能对其在水中的溶解度有积极影响。

扫描电镜观察天然KGM，gamma;-甘露聚糖酶降解KGM（EKGM）和OKGM聚合物的横截面形态。 天然KGM（图3

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