高级糖氧化终产物和脂质氧化终产物（AGEs和ALEs）：其形成的机制概述及研究外文翻译资料

 2022-06-16 21:45:20

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高级糖氧化终产物和脂质氧化终产物（AGEs和ALEs）：其形成的机制概述及研究

G. Vistoli, D. De Maddis, A. Cipak, N. Zarkovic, M. Carini amp; G. Aldini

摘要：高级脂氧化终产物（ALEs）和高级糖氧化终产物（AGEs）在不同的氧化性疾病（包括糖尿病，动脉粥样硬化和神经疾病）的发生过程中具有致病作用。 AGEs和ALEs代表了一类非常复杂的化合物，这些化合物是由不同的机制，由非均相前体形成的，并且可以外生或内生形成。对AGEs和ALEs的广泛的兴趣涉及许多不同的方面，主要侧重于分析策略的建立和应用（1）在不同病理生理条件下鉴定，表征和定量AG66Es和ALEs; （2）阐明其生物效应的分子基础; （3）发现能够抑制AGEs / ALEs损伤作用的化合物，不仅作为旨在验证AGEs / ALEs作为药物靶点的生物学工具，而且使之成为有希望成为治疗的药物。所有上述研究阶段都需要对AGEs / ALEs化学形成的清晰描述，但这并不简单，因为复杂而多样的途径涉及不同的前体和机制。鉴于这种错综复杂的情况，本次研究的目的是将主要的AGEs和ALEs分组，并描述他们每个前体和形成机制。

关键词：高级糖基化终产物，高级脂质氧化终产物，AGEs，ALEs，反应性羰基物种，蛋白质羰基化。

简介

几项研究表明，高级糖氧化终产物（AGEs）和高级脂氧化终产物（ALEs）在不同氧化性疾病（包括糖尿病[1-3]，慢性肾功能衰竭[4,5]），心血管疾病[6,7]和神经系统疾病[8,9] 的发生和发展中具有致病作用。从化学角度来看，AGEs和ALEs代表了一类非常复杂的化合物，这些化合物是由不同机制形成的，通过非均相前体形成，并且可以外生或内生形成。 更详细地说，如下文好地解释的，AGEs代表一类由氧化和非氧化途径产生的共价修饰的蛋白质，涉及糖或其降解产物。 ALES是指由脂质过氧化作用和类脂物代谢作用产生的活性羰基物质与大分子亲核残基进行非酶促反应所形成的各种共价化合物。AGEs和ALEs有一些共同的特性，例如，两者都由非酶促共价修饰的蛋白质组成，氧化应激通常（尽管不总是）参与其形成机制。此外，一些AGEs和ALEs具有相同的结构，因为它们来自常见的前体，如羧甲基赖氨酸（CML）是由乙二醛产生的情况，它又是由脂质和糖氧化降解途径形成的[10]。

类似于它们的化学异质性和复杂性，AGEs和ALEs通过不同的并且在某些情况下还没有明确定义的机制发挥它们的生物（破坏性）活性。一些生物效应是由于经历共价修饰的靶蛋白的功能丧失，当细胞外基质蛋白被AGE / ALE修饰时失去其弹性和机械功能，特别涉及到交联过程时。[11]。 AGEs / ALEs直接损伤效应的其他例子可归因于由于涉及催化或结合位点的共价修饰或在蛋白质结构发生构象变化后丧失其活性的酶和受体的共价修饰。 Kurien等人已经报道证实，AGEs和ALEs也具有免疫原性，并且在一些疾病如系统性红斑狼疮，酒精性肝病，糖尿病和类风湿性关节炎中会引起抗体。 [12]

AGEs还通过激活信号级联通过名为RAGE（受体AGEs）的特异性受体发挥其破坏性和促炎效应[13]。 还有其他几种AGEs受体，包括P60 / OST-48蛋白（AGE-R1），80K-H磷蛋白（AGE-R2），半乳凝素（AGE-R3）[14]。 目前尚不清楚ALEs的损伤作用是否包括受体介导的机制，并且在这种情况下是否涉及RAGE。

AGEs和ALEs的前体具有共同的亲电特性，这决定了它们对生物大分子中亲核中心的显著反应性。事实上，如下所述，导致ALEs和AGEs的所有化学途径通常可以被认为是两种亲核和亲电反应物之间的缩合反应。正如LoPachin [15]所讨论的那样，这些化合物不能无差别地浓缩，但只要它们具有类似的极化率，它们就可以反应，生成只有明确定义的共价加合物集合。

ALEs的前体通常是亲脂性的，因此它们与细胞膜的组分相互作用，导致膜完整性破坏，看起来像水泡形成的[16]。 水泡是质膜囊泡，当膜结构域（脂质筏）与细胞骨架分离时，通常在细胞凋亡和形成中观察到[17]。然而，泡状细胞在炎症过程中的系统信号传导中起作用，因为它们以膜囊泡的形式从细胞释放[18]，因此有助于有机体慢性炎症过程的发生和发展。

对AGEs和ALEs有广泛的兴趣，涉及不同方面的研究，主要集中在分析策略的建立和应用上（1）在不同病理生理条件下鉴别，表征和量化AGEs-ALEs; （2）阐明其生物效应的分子基础; （3）发现能够抑制AGEs / ALEs损伤作用的化合物不仅作为旨在验证AGEs / ALEs作为药物靶点的生物学工具，而且作为有希望的药物。

所有上述研究阶段都需要详细了解AGEs / ALEs的化学形成。如前所述，由于涉及不同前体和机制的复杂和异构途径，这并不简单。鉴于这种错综复杂的情况，本研究的目的是将AGEs和ALEs分组描述，并分别描述他们的前体和形成机制。

虽然认识到亲电子前体也可以与核酸和磷脂反应，生成公认的共价加合物，但这次综述几乎完全集中在涉及蛋白质亲核中心的AGEs和ALEs形成上。感兴趣的读者可以参考关于其他生物分子加合物的专业评论。 （例如[19,20]）。此外，AGEs和ALEs的生物效应和机制以及它们抑制的分子策略在本文中不予考虑，对于这些方面，读者可以参考本期特刊中发表的评论或已发表的一些优秀评论[21 - 23]。

AGEs: an introduction

在食物加热过程中发生的褐变过程是众所周知的现象，其特征在于几种熟食并且是由所谓的美拉德反应引起的，这是美拉德在1912年首先描述的非酶促过程（Louis Camille Maillard，1878-1936）[24]。 它产生黄褐色的产品，并涉及糖和蛋白质之间的一系列复杂的降解反应，其化学机理在40年后首次被Hodge描述[25]。

多年来，对美拉德反应的研究集中在加热，加工和储存过程中发生的食物和类似食物的系统，并在确定颜色，风味和营养质量方面起着关键作用。 其他研究涉及美拉德反应在纸张，纺织品，土壤和生物制药产品中的影响。

尽管1955年Kunkel和Wallenius发现了第一种糖化蛋白（糖化HbA1C血红蛋白）[26]，但关于人体的研究只在近三十年才得到重视。这是由于在人体内转译后的蛋白质糖化机制的致病作用在一系列有害后果中变得越来越明显。在体内，该过程可发生在组织和体液中，通常与高血糖病理生理状况有关，并且涉及产生不可逆的蛋白质加合物和交联（称为AGEs）。 Monnier的和Cerami [27]，在80年代初假设的开创性研究，蛋白质糖基化可以发挥衰老相关疾病的产生有害作用后，参与的AGE生成的反应进程的逐步更详细的了解已经令人信服强调，它们的积累具有明确的病理生理学意义[28]。在体内，几种疾病似乎由这种破坏性蛋白质加合物加剧，特别是当它们涉及长寿命蛋白质时。一个典型的例子是由胶原蛋白[29]提供的，其糖化作用诱导血管增厚，并产生有害的后果，包括弹性降低，高血压和内皮功能障碍，并诱导动脉粥样硬化，肾病和视网膜病变等疾病的显着加速作用[ 30,31]。此外，糖化还可以影响短肽，从而导致其生物学功能发生有害变化，如糖化胰岛素在糖尿病动物模型的胰腺beta;细胞中的积聚所证明的[32]。

在不忽略它们的生物学意义的情况下，以下部分将主要致力于AGEs的化学方面，以便在这个特殊问题中为其他评论起到引导作用，其中在综合地减少其在体内形成的治疗策略方面，将被广泛的叙述。

美拉德反应

如图1所示，遵循着名的Hodge方案[25]，美拉德反应的第一步涉及来自还原糖的羰基（例如D-葡萄糖（1.1））之间的缩合，如图1所示）和属于例如赖氨酸侧链或蛋白质N-末端的伯氨基。 缩合得到一种甲醇胺中间体，该中间体脱水生成不稳定的亚胺加合物，该亚胺加合物又可以环化生成N-取代的D-葡糖胺（1.2）[33]。

在生理pH和室温下，亚胺衍生物自发进行酸催化的Amadori重排（Mario Amadori，1886 - 1941）[33]，得到相应的N-取代的1-氨基-2-脱氧-2-酮糖（1.3），即使所有这些产物都可以与氨基酸反应生成棕色黑素蛋白，它可以环化产生一种叫做Amadori的衍生物，它比N-取代的D-葡萄糖胺更稳定[34]。 应该记住，非还原的酮糖也可以进行类似的一系列反应，在所谓的Heyns重排之后产生相应的N-取代的1-氨基-2-脱氧醛糖[36]。 在碱性pH值和磷酸根离子存在下，Amadori产品的形成是有利的。

尽管相对稳定，但Amadori产品可以通过两条主要路线进行反应。在低pH值下，它们进行烯醇化反应生成1,2-二羰基化合物，然后脱水生成糠醛衍生物[37]。糠醛衍生物，其中最常见的是5-羟甲基糠醛（2.6），其形成速度相当快，通常用作易于检测的标记物，以在延长储存期间遵循食物变质[38]。即使糠醛不是导致它们产生的主要前体，它们也很快与氨基酸发生反应，产生褐色黑素蛋白[39]。

在较高的pH值下，烯醇化产生2,3-二羰基，然后脱水生成还原酮[40]。这些共轭烯二醇具有适度的还原能力，可以有助于抗氧化活性。在氨基酸的存在下，它们可以产生褐色黑素。 2,3二羰基中间体的环化也可以产生呋喃酮和吡喃酮，其中包括具有非常低香味阈值的重要香料化合物[41]。

通过遵循不同的途径，Amadori产品主要通过氧化裂变[42]或逆醛醇裂解[43]产生alpha;-二羰基化合物，前者被过渡金属离子的存在显著催化。 根据所谓的Namiki途径，糖分解也可以通过基于自由基的机制发生[44]。 二羰基化合物是非常活泼的产品，并且它们在AGEs世代中的关键相关性将在本文中深入讨论。 除了二羰基以外，糖片段化还可以产生羟基醛和相应的氧化酸类似物，如图2所示。二羰基化合物可以通过所谓的Strecker降解与氨基酸反应，其中氨基酸转化成相应的醛释放CO 2 和剩余的alpha;-氨基羰基化合物，然后可以冷凝生成吡嗪衍生物，这是典型的加热食品中的芳香成分[39]。

如图1所示，所有生成的羰基产物都可以与伯胺（主要来自氨基酸）缩合生成聚合物类黑素。它们是高分子量的棕色加合物，即使它含有含氮杂环，其精确结构仍有待完全阐明[45]。黑色素形成随着时间增加而增加，并且随着温度的增加而显着增加[46]。

糖结构与美拉德反应敏感性之间的关系已经在体内和食品中得到广泛研究[47]。尽管在所有糖中，环状形式都是热力学有利的，但单糖的反应性与它们的开链形式的丰度直接相关，其范围从葡萄糖的0.0002％到果糖的0.7％（6.2）[48]。这很容易解释为什么葡萄糖由于其提到的吡喃糖形式的稳定性是最不活泼的糖，而呋喃环状稍不稳定的果糖比葡萄糖反应性高约7.5倍[49]。值得注意的是，美拉德反应也可能涉及果糖代谢物，如果糖-6-磷酸（4.2）或甘油醛-3-磷酸（4.4），与葡萄糖相比，它显示出高达200倍的非凡反应性。

由此产生的果糖在蛋白质糖化中的关键作用导致“果糖基化”，并且果糖效应由于其广泛扩散而进一步恶化[50,51]。事实上，果糖是人类饮食中最常见的天然单糖，主要是因为淀粉产生的高果糖糖浆，通常添加到饮料和烘焙食品中[52]。尽管其反应性很低，但即使在几个组织中以毫摩尔浓度存在的葡萄糖，也显着促成蛋白质糖化，因为它可以通过多元醇途径转化为果糖[52]。除了大量的开链形式，控制对美拉德反应敏感性的其他因素还包括糖长度和官能团的固有反应性。因此，醛糖比酮糖更具反应性，因为醛比酮更容易接近且亲电子性更强[48]。

图2显示了一些参与上述美拉德反应的相关参与者。第一排收集包括短链衍生物（例如乙二醛，2.1和甲基乙二醛，2.2）和较长的多元醇二羰基（例如葡糖醛酮类似物，2.4和2.5）的主要alpha;-二羰基。如前所述，二羰基化合物在AGEs形成中的关键作用将在整个评价过程中进行深入讨论。第二行显示了主要的环化产物。除了已经提到的5-羟甲基糠醛（2.6）外，值得一提的还有呋喃酮（2.7,2,5-二甲基-4-羟基-3（2H） - 呋喃酮）[53]，它代表了还原酮和是美拉德反应中芳香提取物中总是存在的最具风味活性挥发性化合物（焦糖香味）之一。 2,3-二羰基环化还可以提供调味和有色呋喃酮（例如枫树呋喃酮，2.8,5-乙基-3-羟基-4-甲基-2（5H） - 呋喃酮）[54]和吡喃酮（麦芽酚， 3-羟基-2-甲基-4-吡喃酮），后者主要是由焦糖化过程中二糖的分解产生的[55]。最后，异麦芽酚（2.10,1-（3-羟基-2-呋喃基） - 乙酮）是2,3-二羰基脱水产生的呋喃衍生物的另一个常见例子，其可容易地转化为麦芽酚类似物。它通常来源于美拉德降解乳糖，尽管它也可以通过酶降解淀粉形成，[56]。

最后一行包括由糖分解产生的羟基羰基化合物的例子。 它们包括醛（2.11-2.13），酮（2.14和2.15）和氧化衍生物，如在由5-羟甲基糠醛的酸催化开环产生的乙酰丙酸（4-氧代戊酸，2.16）的情况下[57]。 值得注意的是，这些最后化合物的化学反应性从左到右递减。

AGEs及其反应前体

AGE的形成涉及复杂的顺序和平行反应，其精确的机制仍然存在争议，即使至少有两条主要途径可以产生AGE [58,59]。第一种途径涉及在氧化和非氧化途径之后的Amadori产物的不可逆重排（参见源自Amadori产物重排的AGE）。第二条途径涉及赖氨酸，半胱氨酸和精氨酸残基的侧链与二羰基之间的缩合，其可以通过阿马多里产物的烯醇化以及醛糖和酮糖的直接降解（如上所见）产生。

通过多种机制，可以生成各种各样的AGE结构，其中一些完全保留糖碳骨架，即使缩合形成芳香环，如横线（8.15）的情况，而其他AGE包括氧化降解，失去糖碳原子。对碳原子

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