结肠靶向口服纳米粒给药系统：原理与设计策略外文翻译资料

 2022-08-11 13:55:21

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结肠靶向口服纳米粒给药系统：原理与设计策略

摘要

结肠靶向口服对于结肠相关疾病的治疗意义重大。药物递送策略能实现精确给药至病变部位，提高药物的生物利用度，提高患者依从性。其中，口服纳米粒可在恶劣的胃肠环境保护药物，选择性地增加患病结肠细胞内的药物浓度，从而提高治疗效果，同时减少全身毒性。在这篇综述中，我们将详细阐述这一方面的最新进展，尤其是结肠部位的病理生理学特点，以及利用这些特点的结肠靶向设计策略。

关键词：结肠靶向 纳米粒 口服给药系统 炎症性肠病

1 介绍

结肠靶向口服给药系统的发展代表了治疗结肠疾病的热门方向，比如炎症性肠病（IBD）和结肠癌[1]的治疗。与肠外方法相比，口服给药途径的优点主要是自我用药的方便性和病人的高依从性，这主要是因为口服可以避免静脉穿刺注射的疼痛和可能造成的污染[2]。以结肠为靶点给药可确保药物在病变部位发挥作用，避免系统前代谢，减少药物在小肠的吸收，从而提高疗效并减小全身副作用[3]。

然而口服药物在到达结肠靶点前面临着一系列障碍。胃肠道（GI）pH 值（图1b）范围极大，在胃部呈强酸性（pH 1.3-3.5），小肠几乎呈中性，在结肠呈弱酸性（pH 6-8）[4]；药物在变化如此大的pH值范围下可能不稳定，可能被酸性环境灭活。此外，胃肠道含有多种胰腺酶、碳酸氢盐、从胆管排出对胆汁盐和结肠微生物中的酶[5]。药物（如常规化学药、蛋白质或核酸）易受这些酶的影响而不稳定，从而降低其效力。此外，粘液层（图1d）是一个重要的屏障，阻碍局部药物传递到结肠表面[6]。在炎症或病变的结肠上皮细胞中过度表达的渗透性糖蛋白（P-gps），可将药物泵回肠腔，从而减少药物吸收[7]。为了克服这些限制，很多常规药物释放系统（如微丸、片剂或胶囊）被设计出来，然而在改善药物的药代动力学上效果并不显著。

纳米技术的进步可能会大大改变我们治疗疾病的能力[8–12]，这些纳米药物已被证明具有克服结肠靶向口服给药障碍的潜力[13]。纳米粒子在胃肠道的环境中是稳定，因此能够在恶劣的pH值和酶降解环境下保护其包裹的药物。对纳米粒（NP）表面进行改性，使其具有独特的理化性质，让其能够穿透粘液屏障。纳米载体可在疾病或结肠炎症部位积聚药物，通过增强上皮细胞通透性与滞留效应（eEPR）（图1c），从而增加在靶点的停留时间和提高药物疗效。另外，纳米制剂中的药物可以通过内吞作用进入细胞，从而绕过与P-gps的相互影响。利用靶向分子或功能基团对NP表面进行修饰，可以使NP对某些细胞或组织产生特异性反应，从而提高靶向部位的药物浓度（图1g）

在此，我们概述了基于NP的结肠靶向口服给药系统的最新进展，尤其关注设计原则和策略（图1）。我们先描述纳米结构的主要类型以及可用于结肠靶向的纳米平台，然后提供较为详细病变结肠部位的病理、生理情况，接着描述如何利用结肠靶点的病理、生理改变的优点来设计实现癌症靶向和药物释放。最后我们讨论发展下一代口服结肠靶向纳米粒所面临的挑战和机遇，以及它们的临床实践。

2 NP载体在结肠靶向的应用

基于上述这些特性，多种NP载体已被构建于实现结肠特异性治疗。这些纳米载体包括脂质纳米粒、壳聚糖纳米粒、聚乳酸-羟基乙酸（PLGA）纳米粒、二氧化硅纳米粒、纳米粒-微粒口服给药系统和水凝胶纳米粒。这些NP载体的示意图如图2所示。

脂质纳米粒具有良好的结肠靶向生物学特性，包括生物相容性、生物降解性以及夹带亲水性和疏水性药物的能力[3]。脂质纳米结构的性质（如尺寸、电荷和表面功能性）可以轻易地通过向脂质膜的外周添加连接臂或表面化学修饰而地改变。由于具有易于修饰的特性，多种脂质基纳米制剂被用作口服结肠靶向制剂，如固体脂质[14]、脂质体[15]和阳离子脂质体、脂质体2000或1,2-二元醇-3-三甲基氨丙烷（DOTAP）[16]。

壳聚糖是一种天然的线性多糖，由甲壳类动物（如螃蟹和虾）外骨骼和真菌细胞壁中的结构元素几丁质脱乙酰而产生[17]。壳聚糖线性骨架中存在大量的游离氨基，使其成为一种具有潜力的表面改性纳米壳材料。壳聚糖中的氨基pKa值为6.5，在到达结肠的过程中，从酸性到中性条件时质子化，且电荷密度随pH值变化。正因如此，壳聚糖具有水溶性和生物粘附性，容易与带负电的粘膜表面结合，从而增强极性药物在上皮表面的转运。壳聚糖虽未经美国食品药品监督管理局（FDA）批准，但在口服给药方面有着良好的应用前景。

PLGA是FDA批准的一种共聚物，最常用于构建用于结肠靶向的NP药物载体。基于PLGA的NP能够以可控的方式释放药物，通过（i）表面或整体侵蚀，（ii）通过聚合物基质的扩散，（iii）扩散后的溶胀，或（iv）对局部环境的响应[18]。因此，PLGA纳米粒是一个良好的口服控释平台。例如，载吉西他滨的PLGA纳米粒克服了吉西他滨的溶解度问题，增强了吉西他滨的转运能力和吸收能力，从而提高了口服生物利用度[19]。

硅纳米粒作为一种无机材料载体，在口腔结肠靶向应用中得到了广泛的应用。无机硅纳米结构具有独特的物理化学性质，如尺寸小、分散性差、反应性高和光学特性稳定[20]，硅纳米粒合成和操作较容易。另外，硅纳米载体多孔性的特点使其具有载药效率高，比表面积大和功能位点多的特点。以上特点使得硅纳米粒在结肠靶向口服给药载体的设计中得到了良好的应用。例如，非诺贝特（fenofibrate）是一种水溶性差的药物，它被包裹在核-壳双介孔二氧化硅NP中。这种二氧化硅纳米结构改善了这种药物的溶解度、酸稳定性和控释特性，从而提高了药物的口服生物利用度[21]。

NiMOS是由Amiji及其团队[22]制成的一种结肠靶向载体。NiMOS包括两种材料：B型明胶和聚己内酯（PCL）。B型明胶是由胶原经碱性水解而成的一种具有生物相容性的变性蛋白，在医药和食品工业中有着广泛的应用。PCL是一种合成的疏水性聚酯，可耐受酸性条件，但会被脂肪酶降解。为了构建NiMOS，明胶被所载物质（如siRNAs、质粒或蛋白质）包裹，并通过控制沉淀技术制备成NPs。然后明胶纳米粒制备成PCL基质，通过双乳状液技术制备NiMOS。在胃肠道，PCL保护NP使其避免受到胃酸的影响，并抑制小肠内蛋白质或酶作用导致降解。到达结肠后，PCL被脂肪酶降解，释放包裹的NP供结肠细胞摄取。该NiMOS载体已被证明能够成功地传递报道载体（例如，编码增强型绿色荧光蛋白或b-半乳糖苷酶的质粒）、治疗性核酸（编码IL10的质粒）[23]和靶向肿瘤坏死因子-a或细胞周期蛋白D1的siRNAs[24]。

作为口服结肠靶向的聚合物网络系统，水凝胶易于修饰和控制药物释放，通过调节交联度和水凝胶的化学组成，实现调节药物释放。例如，Laroui等人[25]通过Ca2 和SO42-离子，使壳聚糖和海藻酸钠交联形成水凝胶体系。然后水凝胶嵌入含有抗炎三肽（Lys-Pro-Val）、活性蛋白（肠上皮抑制1）或TNF-a siRNA[26]。水凝胶保护NPs在通过胃和小肠的过渡过程中不被降解，而在pH 6.2时被结肠中的结肠酶降解，从而提高治疗性NPs的口服生物利用度[27]

3原则和设计方案

结肠靶向NP给药系统的设计依赖于多种生理和病理因素以确保口服给药后的最佳疗效。这些因素包括胃肠道的pH环境、粘液层、微核细胞、炎症状态下活性氧（ROS）的释放、受体的过度表达和疾病类型。例如，治疗结直肠癌和IBD的NP设计策略可能因其不同的生理特性而不同（图1h）。结直肠癌发生时，肿瘤细胞的侵袭会影响甚至破坏黏膜、黏膜下层、肌层和浆膜。EPR效应将有利于NPs维持在较高的局部浓度，并且ROS的生成将显著增加癌组织中的ROS。与之不同的是，IBD患者的结肠组织仅在黏液层溃疡。因此eEPR效应和ROS生成并不明显。然而，免疫球蛋白及其跨膜糖蛋白表达强烈，可能成为治疗靶点。接下来，我们将概述结肠部位的生理病理特征，并总结实现结肠靶向给药的设计策略。

3.1 pH依赖型纳米给药系统

在这些给药系统中，策略设计的主要原则是胃肠道不同区域的pH值差异，特别是回肠末端和结肠部位的pH值较高。因此，在pH 6-8下分解更多的NP系统有可能实现结肠特异性递送。目前，最常用的策略之一是用pH敏感的生物相容性聚合物覆盖NP。所制备的pH敏感NPs保护药物免受恶劣的胃肠道环境（如胃液、胆汁酸和微生物降解）的影响，在特定pH范围内触发释放，并特定于结肠部位的释放，从而增强治疗效果。

甲基丙烯酸共聚物（Eudragit）常用作口服给药的pH依赖性的覆盖聚合物[28]。通过改变它们的侧基组成，尤德拉吉可以在不同的pH值下变得可溶。Eudragit L100和Eudragit S100可分别在pH值为6和7时溶解；因此，它们通常与各种比率结合以控制pH值在6-7范围内的结肠部位的药物释放。例如，Makhlof等人。[29]在结肠炎症模型中研究了布地奈德负载的pH敏感纳米球（图3a）。纳米球（260–290纳米）由PLGA和Eudragit S100混合制备。体内实验表明，布地奈德纳米球与传统肠溶微粒（1.97plusmn;0.78mu;m）相比，在减轻炎症方面具有更好的疗效。纳米球具有较高的治疗效果和较低的全身毒性，对大鼠结肠溃疡和炎症粘膜组织的特异性粘附。类似的，Prasad等人[30]制备的聚电解质复合物NPs，Eudragit S100和壳聚糖聚合物通过聚电解质络合得到壳聚糖NP（CsENP）（图3b）。装载7-乙基-10-羟基喜树碱（SN-38）SN-38的CsENP在结肠环境中显示了刺激药物释放曲线，表现出治疗结肠癌的潜力。

最近，Francisca团队[31]利用内聚合物HPMC-AS设计了一种新型pH敏感的双药口服给药系统用于肠道靶向。该体系由两层粒子组成：外层由HPMC-AS与一种药物混合而成；内层由细胞穿透肽修饰的PLGA/多孔硅包含另一种药物组成NPs（图3c）。HPMC-AS在严酷GI环境中起到保护作用。当到达目标肠道部位时，HPMC-AS变得可溶，从而释放一种药物并暴露出PLGA/多孔硅NPs的内层。这些纳米粒与肠粘液相互作用，穿透上皮细胞，并释放出具有生物活性的内层药物。

值得注意的是，结肠部位的pH值可能由于固有的个体间/个体内的差异性，和疾病状态而不同。因此，仅仅基于pH值的结肠给药系统的设计对于结肠相关疾病的治疗是不可靠的。

3.2粘液渗透纳米输送系统

粘液是一种高度粘弹性、附着性（830plusmn;110 mu;m）的厚层，覆盖胃肠道粘膜表面[5]。粘液的主要成分是粘蛋白、脂类和粘多糖。粘液作为一个保护性表面，以捕捉细菌、病毒和药物颗粒，可能是通过静电和/或疏水相互作用介导的[32]。附着层的不断循环有助于清除潜在的有害化合物和有机体。结肠粘蛋白带负电荷，因为它们的碳水化合物被许多硫酸盐和唾液酸残基取代。粘附在粘膜上有利于胃肠道靶向性，因为它促进了细胞摄取和药物释放与粘膜表面的更好接触。当肠道运动增强时，它也可以降低纳米载体的清除率，这在肠道炎症过程中很常见。在克罗恩病中，粘液分泌也会增加，尤其导致溃疡区粘液层增厚[33]，这使得粘液粘附成为增加结肠炎药物传递系统靶向性和滞留性的一个有希望的策略[34]

一些研究也支撑了粘附型纳米给药系统，NPs的阳离子表面对结肠相关疾病的沉积模式和治疗效果有重要影响，主要是由于带正电的纳米载体和带负电的肠粘膜之间的相互作用。例如，Niebel等人[35]在结肠炎模型中研究了装载氯膦酸盐的阳离子聚甲基丙烯酸酯载药NPs（120nm）直肠给药的疗效。氯膦酸盐单独应用于实验性结肠炎治疗无效，但其与阳离子NPs的结合可减轻炎症反应。然而，一些研究者证明阴离子NPs比阳离子或中性NPs在炎症结肠中获得更好的治疗效果。这主要是因为阴离子NP能够在黏液网络之间相互扩散，这是由于与黏液的静电相互作用较少，而通过静电相互作用优先粘附在发炎的结肠，而发炎区域的正电荷蛋白浓度较高[36]。例如，Beloqui等人[37]表明，负载布地奈德（200nm）的阴离子纳米结构脂质载体（NLCs）显著降低了口服葡萄糖硫酸酯（DSS）诱导的结肠炎模型的炎症反应。布地奈德负载的NLCs能够减少中性粒细胞浸润，降低结肠内促炎细胞因子水平，减少结肠组织学疾病。尽管，目前的结果表明阴离子纳米给药系统对病变组织的特异性作用具有希望，但还需要更多的方法来提高结肠内的生物利用度，并且需要逐案分析来进一步扩展这些研究。

通过低分子量聚乙二醇（PEG）改性可得到表面亲水的NP。因此，PEG修饰减少了NP与黏液之间的疏水或静电相互作用，加速了NP通过黏液的转运，从而改善了靶向药物向结肠的递送[38]。例如，Lautenschlager等人[39]进行体外靶向实验，比较聚乙二醇功能化PLGA纳米颗粒，壳聚糖功能化PLGA纳米颗粒和非功能化PLGA纳米颗粒的作用效果。结果表明，PEG功能化显著增加炎症粘膜NP的分布和沉积（图4a）

威尔科克斯等人[40]菠萝茎蛋白水解酶菠萝蛋白酶（BRO）修饰聚（丙烯酸）（PAA）NPs。在粘液转变过程中，BRO出现在NP表面，并破坏粘液凝胶网络，使PAA-BRO NP在不影响粘液保护功能的情况下顺利通过粘液屏障（图4b）。

在另一个例子中，Shan等人[41]设计了一种由细胞穿透肽（CPP）胰岛素核和可分离亲水覆盖的N-（2-羟丙基）甲基丙烯酰胺共聚物（pHP

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