附录B 外文原文
The INN global nomenclature of biological medicines: A continuous challenge
Abstract
Medicines are assigned International Nonproprietary Names (INN) by the World Health Organization (WHO), pursuing the aim to increase patient safety. Following scientific developments in drug discovery and biotechnology,the number of biological medicines is constantly growing and a surge in INN applications for them has been observed. Pharmacologically active biological substances have a complex structure and mechanism of action posing new challenges in selecting names that appropriately reflect such properties. As a consequence, existing nomenclature naming schemes may need to be revised and new ones developed. This review reports on the recently implemented policies for naming fusion proteins, monoclonal antibodies, advanced therapy substances that cover gene and cell therapy, virus-based therapies as well as vaccines and vaccine-like substances. Different approaches, based on the use of a one-word versus a two-word naming scheme, have been developed for different categories of biological substances highlighting a major and still not completely resolved issue, i.e. how to assign a name that is both informative, short and euphonic.
Keywords: International non-proprietary name, Biological medicines, Drug nomenclature
Introduction
International Nonproprietary Names (INN) are assigned to active pharmaceutical substances by the World Health Organization (WHO) following the World Health Assembly Resolution WHA3.11 approved in 1953. The INN Programme for pharmaceutical substances was established in 1953 and the INN Expert Group was officially designated to select INN according to specific policies developed by the Group [1,2]. The main objective of INN is to provide names for pharmaceutical substances that are adopted globally, and are recognizable and distinct; they are deposited by WHO in the public domain and hence are public property. INN are intended to have broad usage covering drug regulation, prescribing, pharmacopoeias, pharmacovigilance, labelling, dispensing, teaching and scientific literature. One of the expected main benefits of INN is therefore, overall, to ensure patient safety.
INN typically begin with a fantasy prefix and terminate with a suffix that indicates the pharmacological relationships between substances. The suffix is selected as an official stem when a group of pharmacologically related substances is named with a common suffix, and can be composed by a simple suffix/stem and one or more infixes/substems [3,4]. In a few cases the stem can be placed in the beginning of the name. The purpose of the stem is to group medicines that have similar therapeutic or clinical actions, both to minimise the simultaneous use of similar medicines which may result in increased adverse responses and to facilitate the use of alternative medicines when use of one becomes ineffective. The stem is developed based on one, or a combination or exclusion, of three criteria: structure, mechanism of action, and clinical indication. INN generally consist of a single word but occasionally two or more words may be used.
The INN Programme follows the evolution of drug development and although in the beginning mainly classical chemical drugs were processed, INN have also been assigned to biological substances. For instance, animal insulin preparations were given an INN in Recommended List 3 in 1959 and following this pioneering example, names were assigned to synthetic peptides and to antibiotics, hormones and other substances of biological origin. A major issue in naming biological substances derives from their high degree of structural microheterogeneity compared to chemical substances and according to a major policy of the INN Programme, i.e. that a name can be assigned only to a clearly chemically defined and homogeneous substance, several groups of biologicals are not assigned an INN, examples being natural blood products such as immunoglobulins fractioned from plasma, skin substitutes and vaccines. However, given the advances in science, well characterized biologicals albeit with some degree of micro-heterogeneity, are currently being named based on clear and specific policies. Thus in 1982, the name insulin human was selected for the recombinant DNA derived protein identical to human insulin and since then many recombinant proteins have been assigned INN including non-glycosylated and glycosylated proteins/peptides, fusion proteins, monoclonal antibodies (mAbs), pegylated proteins/peptides, cell therapies, gene therapies and virus-based therapies.
Biological substances represent the fastest-growing category in the pharmaceutical world and the scientific and technical developments that led in the past years to the impressive explosion of novel therapies based on biologicals continues now and promises to continue in the future. Therefore, more and different biological substances are expected to emerge for which INN will be assigned with the need for new naming policies to be developed. This review will focus on the latest implemented policies for naming fusion proteins, monoclonal antibodies and advanced therapy.
Nomenclature for proteins
Proteins are the most abundant class of biological macromolecules covering the widest spectra of biological functions and representing the largest class of biological medicinal products. In the INN system, protein substances can fall into many different categories, e.g. the large family of monoclonal antibodies, the receptor group, as well as several other groups depending on their mode of action. The policy used to assign INN to non-glycosylated proteins follows the general format for INN, i.e. a suffix/stem that identifies the pharmacological group, in some cases an infifix giving more details of the group, and a fanta
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附录A 译文
生物药物全球命名：一个持续的挑战
摘 要
世界卫生组织（世卫组织）为药品分配了国际非专利药品名称(INN)，以追求提高患者安全的目标。随着药物发现和生物技术的科学发展，生物药物的数量不断增长，并观察到其INN的应用激增。药理学活性生物物质具有复杂的结构和作用机制，在选择适当反映这些性质的名称时提出了新的挑战。因此，现有的命名法命名方案可能需要进行修订和开发新的命名方案。本综述报告了最近实施的命名融合蛋白、单克隆抗体、涵盖基因和细胞治疗的高级治疗药物、基于病毒的治疗以及疫苗和疫苗样物质的政策。基于使用一个词和两个词的命名方案，已经开发了不同类别的生物物质，突出了一个主要但尚未完全解决的问题，即如何分配一个又详细又令人兴奋的名字。
关键词：国际非专利专利名称；生物药物；药物命名法
- 介绍
世界卫生组织（世卫组织）根据世界卫生大会1953年通过的世界卫生署第3.11号决议，将国际非专利名称(INN)称为活性药物物质。药物研究所方案已于1953年建立，并正式指定研究所专家组根据集团制定的具体政策选择药物研究所。客栈的主要目标是为全球采用的、可识别和独特的药物提供名称；它们由世卫组织存放于公共领域，因此属于公共财产。客栈旨在广泛使用，包括药物管制、处方、药物监督、药物警戒、标签、配药、教学和科学文献。因此，INN的预期主要好处之一是确保患者的安全。
国际非专利商标名通常以幻想前缀开始，以表示物质之间药理关系的后缀结束。当一组与药理学相关的物质以一个共同的后缀命名时，这个后缀可以由一个简单的后缀/茎和一个或多个内缀/亚茎组成。在一些情况下，茎可以放在名字的开头。该系统的目的是将具有类似治疗或临床作用的药物分组，以同时减少可能导致不良反应增加的类似药物，并在使用替代药物无效时促进使用替代药物。茎是基于三个标准的一个或组合或排除而开发的：结构、作用机制和临床适应征。国际非专利商标名通常由一个单词组成，但偶尔可以使用两个或更多的单词。
INN方案遵循药物发展的演变，虽然一开始主要加工经典的化学药物，但INN也被分配给生物物质。例如，1959年在推荐清单3中提供了动物胰岛素制剂，根据这个开创性的例子，人们分配了合成肽、抗生素、激素和其他生物来源物质的名称。生物物质命名的一个主要问题源于它们与化学物质相比的高度结构微观异质性，并根据INN方案的一项主要政策，即一个名称只能被指定给一个明确的化学定义和均匀的物质，几组生物制剂没有被指定给一个INN，例如是天然血液制品，如从血浆、皮肤替代品和疫苗中分离出来的免疫球蛋白。然而，考虑到科学的进步，特征良好的生物制剂，尽管具有一定程度的微观异质性，目前正在根据明确和具体的政策来命名。因此，在1982年，为重组DNA来源的蛋白选择了人类胰岛素的名称。
生物物质代表了制药界增长最快的类别，过去几年基于生物制剂的新疗法令人印象深刻的科学技术发展仍在继续，并承诺在未来继续下去。因此，预计将出现更多不同的生物物质，并将指定INN需要制定新的命名政策。本综述将重点讨论融合蛋白、单克隆抗体和高级治疗命名的最新实施政策。
- 蛋白质的命名法
蛋白质是最丰富的生物大分子，覆盖最广泛的生物功能谱，代表最大的生物药品。在INN系统中，蛋白质物质可以分为许多不同的类别，例如。单克隆抗体的大家庭，受体群，以及其他几个群体取决于它们的作用模式。用于将INN分配给非糖基化蛋白的策略遵循了INN的一般格式，即。一个识别药理组的后缀/茎，在某些情况下是一个给出更多细节的内缀，以及一个识别特定蛋白质的幻想前缀，通常根据氨基酸序列。肽在生物化学上可以被认为是蛋白质，也被赋予各种不同的作用模式，以INN而言，进入一个以潮干为特征的独立类群。
由于这篇综述的目的是报告INN生物药物命名方案的最新进展，任何未改变和完善的命名蛋白质物质属于特定类别的政策都将不会被讨论，读者将指向INN生物观点。关于糖基化蛋白，重申了使用希腊字母来区分相同蛋白质的不同糖型的政策，并将继续从字母alfa开始系统地应用。这一规则的例外适用于受体和单克隆抗体家族，其中只有物质的第二种和随后的糖基化形式收到希腊字母形式的标识符，以beta开头。根据现有证据表明，糖基化确实会影响区分蛋白质的药理活性，而不一定确实会对蛋白质的稳定性产生影响，这被认为是高度相关的。
- 单克隆抗体的命名法
如今，单克隆抗体(mAbs)是最大的生物药物。它们在结构和功能上可以有很大的不同，可以用于非常广泛的临床适应症和体内诊断。它们也可以与化学或生物毒素共轭，以增强细胞毒性的效力。最初，用于临床的mAbs为啮齿动物序列，由杂交瘤技术衍生。然而，重组DNA技术的应用已经允许产生任何序列的mAbs，包括人类序列，非自然序列(例如。嵌合和人源化抗体)和显示治疗益处的突变序列。此外，连同完整的免疫球蛋白结构，由片段组成的抗体抗体产物也被开发出来。大量的所有类型的mAb产品目前都处于不同的临床发展的不同阶段，许多已在不同的国家被批准用于临床使用。
mAb的INN显然是需要的，许多年前（1989年）给了第一个美国和欧盟批准临床使用的MAb。这是针对小鼠对CD3抗原的序列mAb，被命名为单抗-CD3。然而，人们很快就认识到，这种命名系统不适合未来的mAbs，例如。它打破了客栈中没有数字的规则，并在20世纪90年代初设计了一个新的INN管理系统。单克隆抗体是一种非常异质的生物药物，考虑到这一点，采用的命名惯例试图反映名称的来源，以及预期的治疗靶点。从那时起，mAbs被使用一个尽管不断发展的一致命名方案分配了一个INN。直到2017年4月第64届INN咨询之前，mAb包括一个幻想前缀，它有一个兴奋而独特的名字，接着是亚系统A(也称为内缀A)，它表示mAb的目标（分子、细胞或器官）类，然后是第二亚茎，亚茎B(或内缀B)，它表示mAb免疫球蛋白序列所基于的物种，最后是茎-mab。这个茎用于所有包含与已定义的靶点结合的免疫球蛋白可变结构域的分子，除了那些使用-fusp茎命名的分子。这包括所有种类和种类的完整的免疫球蛋白、mAbs片段和较小的分子，如单链可变片段(scFv)。此命名方案已用于分配INN到超过500mAb。然而，最近，有人对上述mAbs的命名方案提出了担忧。首先，安全INN必须清晰、不会发音、英语、法语、西班牙语、阿拉伯语、汉语、俄语)，剧本和印刷清晰（客栈也用拉丁语翻译，并相应地按字母顺序出版）。多年来，INN的申请出现了巨大的减少，结果是为不同的、没有冲突的、不太久的新INN变得非常困难，也是世卫组织INN方案和国家命名机构的关注。
其次，表明一个mAb与人类物种的起源和相似性的亚茎B，被解释为一个mAb的潜在的不良免疫原性的指标。然而，证明这方面的科学证据有限，而且免疫原性和源，包括亚茎B之间的联系从未被大规模临床试验的数据所证实。此外，USAN方案已经提醒INN方案，一个特定的抗体候选者可能被声称是人源化或嵌合体，作为收集信息的一部分，用于确定哪些抗体候选物在开发中应该是先进的。这是一个主要的问题，因为这些开发不是面向更有效和更安全的弹药，而是面向获得“最畅销”的名称。
- 高级治疗药物的命名法
先进的治疗性药物产品，如细胞和基因疗法的出现，给INN计划带来了一些困境。事实上，INN专家组需要考虑这些疗法是否应该与INN进行识别，是否对利益相关者有足够的利益。以及是否需要一个严格的命名方案。这些问题多年来在INN专家组得到了广泛的讨论，与多位专家和利益相关者进行互动，然后同意提供这些疗法并设计一个命名方案。
事实上，将一个INN归因于先进的治疗物质，特别是细胞治疗的最大挑战是，很难明确地描述这些产品。这一问题转化为方案能够向单一、特征不准确的独特产品发行名称的困难。此外，目前很难设想一些先进治疗药物的后续仿制产品，例如细胞治疗，因此，INN可能被视为识别一种独特的制造过程，从而否定了INN的主要优点之一，即独立于生产生产。虽然这是目前的情况，但随着技术的进步，这在未来可能并不成立。
另一方面，INN方案认识到，药物的非专有名称允许泄露有关药物的科学数据，而不参考可能不同的品牌名称，并表示特定药品产品的商业划分，促进跨境贸易，并允许这些药物符合药物评估、处方和使用的成熟方案。最后，INN计划必须考虑到不同的监管环境已经为这些疗法的命名方案，和不同的非专利名称的扩散指相同的化合物会阻碍科学披露，会造成混乱，可能导致处方错误。
总之，通过权衡利弊，INN专家组决定，拥有先进药物活性物质的好处超过了任何可能的缺点。此外，鉴于不同的立法机构为先进治疗药物提供了替代定义，INN专家组决定使用“高级治疗”一词来涵盖基因治疗、细胞治疗、细胞基因治疗和病毒治疗的物质。这些法规可以在不同的监管管辖区进行不同的分类和监管，而没有矛盾。
INN方案专家小组最近发布了高级治疗活性物质的总体命名指南，该小组提供了高级治疗的命名和定义规则，从可以由特定DNA/RNA序列定义的规则到较少定义的细胞治疗。这一新的指南源于以前定义单一产品类型命名方案的指南，其中第一个在2005年被用于基因治疗活性物质。该方案试图澄清如何命名具体的高级治疗药物，并规定在创建INN时使用后缀和内缀；这些不一定是包含的，必要时将补充更多的后缀和内缀。应当指出的是，INN的采用导致了对发表在INN清单中的物质的定义，可以通过INN网站上的超链接访问。这适用于先进的治疗，这是INN专家集团的野心提供最小的描述修复采用INN但然后链接到全面描述药物物质，从而使名称不科学描述药物物质但更短和更兴奋。
- 疫苗和疫苗样物质
从历史上看，难以鉴定的疫苗没有收到INN，而是从世界卫生组织的一个单独委员会生物标准化专家委员会(ECBS)获得了一个描述性名称。由于这一程序自被通过以来没有显示出任何弱点，INN专家组重申，它无意向这类疫苗发放INN。此外，鉴于疫苗通常是一种药物产品，其特征是佐剂的存在和/或多种活性物质的存在，因此一个INN不太可能用于疫苗，尽管它可能存在于其描述中。
传统疫苗包括全部杀死的病原体、减毒病原体、病原体衍生的亚基（抗原）或激活的致病性毒素。随着重组DNA技术的出现，抗传染病疫苗的新开发方法被开发出来，包括重组DNA表达的蛋白抗原、重组DNA衍生的病毒样颗粒、表达异源抗原的重组活载体和DNA/RNA疫苗。在1993年的INN咨询期间，人们同意重组蛋白疫苗可以满足被定义和同质物质的要求，因此可以被分配给INN，而这一职位仍然是空缺的。目前市场上有几种重组蛋白疫苗，许多正在开发中，但没有要求作为活性物质的重组蛋白的INN；然而，这些可以根据要求分配INN。在疫苗中用作活性物质的被定义的重组核酸，无论是生物来源还是合成来源，都可以类似地分配INN。
基因治疗药物的先进治疗命名法方案表明，在复杂药物物质由DNA/RNA序列定义的情况下，可以采用INN。这意味着组成预防性疫苗活性物质的病毒和细菌，活的或非复制的，是否可以被分配INN。然而，也没有人要求INN接种这种疫苗，也没有打算分配他们的INN，与共同的名称继续由ECBS提供。然而，最近的几个INN的应用已经进入了“疫苗样”物质的灰色区域。除了抗传染病疫苗，疫苗这个词也被应用于其他药物，如“癌症疫苗”，通常含有肿瘤抗原，旨在刺激免疫系统攻击和破坏肿瘤，以及一些抗癌免疫治疗的“类似疫苗”物质。
疫苗技术中的另一种方法是开发肽类疫苗（参与免疫反应形成的表位）。由于这些肽在化学上是明确定义的，它们属于INN命名系统。多肽通常以茎多肽结尾，而免疫调节肽“疫苗”则包含在茎多肽中。然而，迄今为止被命名为多肽干的肽具有免疫调节活性，并不是含有微生物衍生的刺激适应性免疫反应的抗原的真正疫苗，即它们更常被称为癌症疫苗。一些合成肽包括肿瘤抗原的全部或部分抗原。
- 总结
药物命名法科学是一个不断发展的领域，因为它必须在结构和行动模式方面应对新疗法的不断发展。因此，现有政策必须不断调整和制定新政策，使INN的创建成为一个刺激的过程。虽然这对所有种类的药物都是如此，但毫无疑问，现在对越来越成为主要产品的生物物质来说尤其具有挑战性，正如它们现在的观察所表明的那样占最近INN咨询中处理的所有新应用程序的50%以上。其中，单克隆抗体肯定是主要的类别，但先进疗法和融合蛋白的数量也在不断增加。生物在分配INNs时，生物提出了两个主要挑战：(1)需要开发命名方案，产生能够传递关于非常复杂生物物质的结构和行动模式的信息的命名方案；(2)语言考虑提供的边界，如名称的长度，它所能包含的保持清晰可发音的最大音节数，以及一个单词对两个词的命名方案的问题。所有这些都集中在避免或最小化处方中的错误上，以确保药物警戒的有效可追溯性，最后但并非最不重要的是，为了适应属于同一类别的大量物质，同时仍然给它们一个独特和可区分的名称。
克服这种挑战的一个可能的战略可能是制定一个由多个可能的长词组成的方案。这将满足增加INN所携带的信息的愿望，但代价增加处方错误的风险，创造难以发音的名称，甚至更相关的是限制今后识别彼此充分不同的类似物质的名称，这是单克隆抗体发生的情况。一个两字的在几种高级疗法的命名方案中都遵循了命名策略。第二种方法，即选择融合蛋白的方法，在某种程度上也用于命名单克隆抗体的新方案中，是提供简单、短和容易发音的名称一个很好的独特变体储存库，涵盖了未来这类物质的预期激增，但携带的药理学信息有限。对较短的INN缺乏信息的补偿将留在每份重新赞扬的INN附带的完整出版物中报告的物质的详细描述和定义中，所有利益攸
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