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生物系统控制设计
章节内容
23.1配药操作的过程模型与控制
23.1.1生物反应器
23.1.2结晶器
23.1.3成粒
23.2给药过程模型与控制
23.2.1I型糖尿病
23.2.2血压调节
23.2.3 癌症治疗
23.2.4艾滋病的受控治疗
23.2.5心脏救护设备
23.2.6过程控制中的额外治疗机会
总结
前几章已经介绍了关于过程控制中的动态过程与策略的概念，强调了石油化学工业的传统应用，例如化学反应器和蒸馏柱。在这一章，我们将介绍在生物反应过程和生物制药设备的应用领域，阐明这些过程与传统化学反应过程的特点。不同之处将会被突出，包括生物反应过程不确定的性质，正如在医学闭环系统的安全顾虑。控制系统设计成三个生物反应过程分别为结晶，发酵，成粒。最终，一系列的用药控制的问题将会重现，在糖尿病及血压调节领域的控制策略将被展示。在讨论控制系统时机包括生物学的应用将在第24章展开。
23.1配药操作中的过程模型与控制
一个配药工业的典型的工艺流程图包含着许多相同的操作策略如传统石油工业炼油厂：反应堆为了从原料中获得产品，提纯步骤从副产品和未反应的进料中提取目标产物。在某些方面，配药过程是独特的，（1）主要反应设计到涉及到生物原料，比如来自于更复杂的生物体的细胞和组织，（2）大部分产品是以固体的形式按配方制造的，这就要求一个独特的以固体形式的加工步骤去提纯和规划期望的最终产物。总之，上水过程涉及消毒和发酵，操纵反应器的进口通常包括诱导物去活跃反应器的微生物的特殊基因的表达（关于基因表达在24章有更多的细节）在工艺流程图的下游部分包含结晶和层离法提纯，在期望估计值内提取高纯度产物。后续步骤可能涉及颗粒在期望估计值内处理和加工生产出最终的微粒，包括溶解属性和制片（制成片状）能力。这些过程包括混合、分类、磨粉、磨碎、压碎、成粒、成片、和包装。每一个操作都有它自己的难度和独特的动态特性。
在接下来的部分，配药工艺流程图我们将考虑三个主要的加工步骤：发酵，结晶，和成粒。几个这里面的步骤也出现在其他行业，因此描述的过程控制方法在工业上有广阔的应用。有必要注意的是在工业中控制系统工程化方法有一个新的重点，这由FDA规定所指示。
23.1.1生物反应器
发酵反应器在在配药行业有广泛的应用，这制造出大量的化合物，包括青霉素、胰岛素以及生长激素。近年来，基因工程进一步扩大了可用发酵方法合成的有用产品的组合。与酿酒业
一样，尽管这一单元操作的重要性，发酵制药操作状态的特点往往是艺术多于科学。一直集中精力开发更复杂的控制结构的发酵操作，通过新技术的可用性驱动的发酵罐的内容质量监控。图23.1中给出了发酵过程的示意图
从通常意义上讲，发酵涉及通过酶作用物的简单的反应产生的细胞群（产物）：
其中，是酶作用物，是细胞群（产物）。从啤酒酿造的例子看，酶作用物是葡萄糖，产物是酒精和二氧化碳气体，这些都会影响最终产物的质量。不服从简单的质量反应动力学这个实际的例子很明显的看似简单的反应是复杂的，相反，复杂的生物化学相关的反应产生了不同寻常的非线性速率表达式描绘酶促过程的特性。
分批进料反应器的简单动态模型已经在第二章等式2-98至2-101给出。这种模型可以转换成质量平衡的各个组成部分如下
其中式23-2的物料守恒表示生物量守恒（X），等式23-3描述了细胞代谢物产量，等式23-4详述了酶作用物的守恒（S）
等式23-5整体的物料守恒。F/V的比值通常用来表示稀释比例D。方程中出现的常数包括底物的进料浓度（Sf），酶作用物的细胞群产量（yx/s），产品收率系数（yp/x）。生物化学反应的速率u(s)，通常利用莫诺动力学的饱和函数：
其中um是最大的比增长率（极限值），km是酶作用物的饱和系数。这个简单的反应器的控制涉及操纵注入酶作用物，以达到最佳的生产水平。更复杂的控制输入也可能，包括在微生物的诱导剂刺激的关键基因的转录，导致酶的合成，最大限度地提高产品产量。
一个首要的问题是在工厂中控制这些反应器在发酵期罐的微生物状态是很困难的。专用传感器如酶电极（测量葡萄糖，乳酸盐），热分析仪（测青霉素），免疫传感器（测试抗原）。然而，它仍然是一个开放的挑战，发展现场传感器，可以实时监测微生物内的各种代谢产物。
23.1.2结晶器
结晶操作允许单相分离（这种情况下，溶液混合物中的固体）这样使产量达到期望值。结晶出来的固体产品是一个高度有序的固体结构，它可能有其他可取的特性，包括形态，这对最终产品的值有直接的益处。在配药行业，晶体的大小和形状可以促进下游固体的处理和/或可能直接关系到最终的药物制剂，如生物利用度，保质期，毒性和药物溶解。在食品行业，为了提高为了改善味道也发现了结晶的应用，以及保质期等产品的其他范围。
为了解释过程控制策略在工业结晶器的操作，简要地回顾一下过饱和结晶相关重要概念很有必要。饱和是指相平衡的性质，在这种情况下，液体和溶解固体之间的平衡。过饱和状态是指液体溶液含有比对应的溶解量更多的固体，以及系统中存在一个亚稳态。晶体的形成可以通过改变操作条件催生，如温度，使过饱和状态不能持续，晶体不能从溶液中成核或不能形成。作为溶解成分从溶液中析出结晶相，其浓度当然很低。一旦晶体形成，它继续形成与操作温度和溶液中的浓度成函数关系。事实上，结晶操作涉及到过度饱和状态的操作，这关系到新的结晶的形成与原有的晶体的增长。
工业结晶器是一个批处理模式的典型操作，过度饱和状态的管理由批生产时间的进程来完成的。可用的操纵输入冷却夹套、蒸汽流量、温度管理、抗溶剂和溶剂注入，以调节溶液的浓度。一个典型的结晶流程图如图23.4所示。
温度可以直接测量，也有越来越多的精密仪器，用于测量晶体特性。这些包括浊度传感器、激光仪器、光谱仪器、衰减全反射傅里叶转换红外用以测量溶液浓度。最近，各种成像技术已被用于测量晶体的形状的属性，如宽度和长度
如前面所述，这些尺寸和形状特性是产生的作用的主要决定因素，它可能产生令人满意的具有统一属性的晶体。
23.1.3造粒
造粒是一种广泛使用的方法，其中小颗粒聚集成较大的颗粒。 在湿法制粒方法中，通过加入粘合剂液体，在转鼓或盘中在搅拌的粉末上喷雾，改善颗粒的凝结。 颗粒被粘合剂和成核剂润湿。得到的粘合剂涂覆的颗粒然后碰撞并粘结形成较大的颗粒。 当粘合剂液体通过在造粒机中搅拌而被带到聚集体的表面时，这些颗粒也可以压实和固结。 颗粒也可以破碎，因为在混合期间与其它颗粒或造粒机壁碰撞。 因此，造粒过程中的主要现象是颗粒润湿和成核，固结和生长，以及聚集和破裂（Mort等人，2001）
造粒在产生具有特殊特性（例如时间释放属性（例如，肥料，药片））的颗粒中起关键作用。 然而，在实践中，常常发生具有非常小的产率和大的再循环比（通常为4:1，再循环：产物）的低效操作。 这种低效率是由于在设计和控制允许维持颗粒的特定尺寸范围的造粒回路中的困难。
关于结晶，控制造粒机的关键挑战是产生具有所需性质的颗粒，简化下游加工，并实现最终产品性能。在制药工业中，由于相对少量的物料通过量，造粒通常在间歇式反应器中完成。必须调节的关键颗粒过程是较小颗粒聚集成较大颗粒。操作输入包括粘合剂喷雾添加（和/或粘度），颗粒流速，过大（粉碎）和筛下（细粒）颗粒的再循环，以及改变容器中的搅拌速率（混合）（Pottmann等，2000; Mort等人，2001）。一些应用还包括加热，其引入温度控制考虑。目前可获得的测量值是搅拌器上的扭矩（其产生对容器中的负荷及其尺寸和水分含量的推断），并且在最近的安装中，测量颗粒尺寸（可能作为分布）。当测量粒子分布（PSD）（例如，通过成像方法或激光散射）时，通常将其合并为分布的一个或多个标量测量（例如，平均尺寸或dx，粒子在分布的第x百分位数（d5，[190等））。典型的制粒流程图如图23.5所示
23.2过程建模和控制药物输送
人体是一个非常复杂的生化过程，它与更多传统的过程控制问题共享许多属性，在前面的章节已经讨论过。如果身体不能实现自然发生的强大的自我调节水平（参见第24章），则存在医疗干预的机会，通常涉及以规定的方式施用治疗剂（或药物）。可以使用开环方法来优化治疗，但是通常有利的是使过程自动化，从而从反馈回路中移除人（就像在从手动控制到自动反馈的过渡中化学工厂从循环中移除操作者）控制）。在一些医疗应用（例如，癌症治疗）中，控制设计可以用于指导医疗干预的决策支持，而不是严格地用于自动化。在医疗领域中，如在过程域中，存在用于实施反馈控制的三个基本要求：（1）指示患者的状况的测量的可用性，（2）关于潜在过程动态的一些知识（例如，药物对患者反应的影响），和（3）合适的操作变量（例如药物或药物）。自1990年以来，对于各种医学问题，传感器技术以及建模和控制策略已经取得了显着的进步（参见例如Hahn等人，2002; Heller，2005; Doyle等人，2007）
在下面的章节中，描述了促进过程控制的应用的各种各样的生物医学应用。
23.2.1 1型糖尿病
在健康的个体中，主要由胰腺调节的血糖（葡萄糖），身体的主要能量源的浓度，使用类似于用于控制速度的制动和油门踏板系统的操纵输入的组合汽车。随着血糖下降，胰腺响应激素胰高血糖素从alpha;-细胞的释放，其刺激肝脏中的糖原分解以产生葡萄糖，从而导致葡萄糖（即，加速踏板）的增加。另一方面，随着血糖升高，胰腺beta;细胞释放激素胰岛素，刺激肌肉和脂肪组织摄取葡萄糖（Ashcroft和Ashcroft，1992），因此血糖水平降低（即，制动器）。
1型糖尿病是一种以胰腺beta;细胞衰竭为特征的疾病。相比之下，2型糖尿病的主要表现是细胞对胰岛素响应的不能或抗性。 1型糖尿病的唯一治疗包括外源性胰岛素注射，传统上由患者以开环方式施用。胰腺胰岛素分泌不足导致大约80-120mg / dL的目标范围之外的血糖的大幅偏移，导致短暂或通常持续的高血糖期（升高的葡萄糖水平）。强化胰岛素治疗通常可能具有过度给药的意外后果，这可能导致低血糖（低葡萄糖水平）。这种不充分的葡萄糖调节的后果包括增加的视网膜病变，肾病和外周血管疾病的风险（DCCT，1993;Jovanovieacute;，2000; Zisser等，2005）
如图所示。在图23.9中，反馈控制器可以用于使用胰岛素泵（当今市场上广泛可用的）来调节血糖。有初步临床试验测试PID控制器的这种交付的功效（Steil等人，2006）。 ADA已经发布指南（美国糖尿病协会，2006），推荐从静脉（全血样品）提取的血液样品的以下目标区域：
bull;饭前80 mg / dL至120 mg / dL
bull;饭后1小时至2小时少于160 mg / dL
如第22章所示，批处理可以通过使用运行到运行（RtR）策略，在连续批次或循环之间进行配方修改。还已经开发了用于糖尿病控制的运行 - 运行控制策略，通过考虑用于膳食反应的葡萄糖数据或者作为感兴趣的批次的整天。糖尿病患者和激发该技术应用的间歇反应器配方之间的相似之处如下
1、人类患者的配方（24小时循环）由重复进餐方案（通常为三餐）组成，在进餐类型，时间和持续时间上有一些变化。
2、没有准确的动态模型可用于描述每个个体对膳食谱的详细的葡萄糖反应。
3、存在可用于表征24小时的葡萄糖反应的质量的选择的测量，包括最大和最小葡萄糖值。
使用当前可用的葡萄糖计，血液取样非常稀疏，通常每天约6-8次测量;因此，必须从这些不频繁的样品推断总体质量（即血糖调节）。随后的临床试验（Zisser等，2005）的结果表明，大部分患者对这种类型的对照有良好的反应。
23.2.2血压调节
在手术室和术后护理环境中，已经研究了多年的血压和相关变量（例如心输出量和麻醉深度）的闭环控制（例如，Rao等人，1999），以及人类临床试验证明了该方法的有效性（Bailey和Haddad，2005; Araki和Furutani，2005）。术后应用通常由护士通过连续静脉内（IV）泵施用硝普钠（SNP）来处理。 SNP是通过使控制血管阻力的肌肉松弛以通过血管而实现血压降低的血管舒张剂。用于传感器和输注泵的当前技术有助于完全自动化控制策略的设计。
手术室的环境更复杂，许多关键变量必须被监测。但是这种设置的优点是可以采用对于非卧床应用来说太麻烦或不切实际的非便携式传感器。测量的变量包括平均动脉压（MAP），心输出量（CO）和麻醉深度（DOA）。 DOA一直是
在过去十年里进行了强烈的研究活动，并且传感器可用于通过相关性来确定麻醉深度。这些传感器是推理的（见第16章），因为它们不直接测量麻醉的医学状态，其特征在于这样的患者反应如催眠，遗忘，镇痛和肌肉松弛（Araki和Furutani，2005）。相反，它们测量患者大脑中的电活动的状态。最有前途的方法之一是从脑电图（EEG）的信号分析得到的双谱指数（Bailey和Haddad，2005）。各种各样的操纵输入也是可用的，导致本质上多变量控制问题。一些候选的操作变量包括血管活性药物，例如多巴胺和SNP，以及麻醉剂（异氟烷，异丙酚等）
23.2.3癌症治疗
癌症治疗在过去十年中发生了巨大变化，在很大程度上是通过成像技术的进步实现的。手术是攻击癌性肿瘤的经典方法，并且最近已经采用了X射线辐射。在这两种情况下的不幸副作用是，健康组织可能分别被不适当的手术或辐射递送所损害。化疗常常单独使用或与手术或X射线治疗联合使用，并且具有可以用该方法攻击未检测到的转移瘤（通过血流循环的癌细胞）的优点。热疗法（射频，微波或激光技术）也被证明是有效的，对将能量靶向肿瘤的局部区域具有类似的要求（Dod
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