机械分散法制备果胶纳米粒对伊曲康唑溶出度的影响外文翻译资料

 2022-10-29 21:28:58

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机械分散法制备果胶纳米粒对伊曲康唑溶出度的影响

Kanokporn Burapapadh , Hirofumi Takeuchi, Pornsak Sriamornsak

摘要：本研究描述了制备从纳米乳剂模板制备的伊曲康唑（ITZ）装载的果胶纳米颗粒的简单方法。使用果胶作为乳化剂，通过机械均化制备含有ITZ的纳米乳剂。冷冻干燥后，对所得果胶纳米粒子的形态，结晶状态，热性能，药物溶出度和稳定性进行了表征。结果表明，冷冻干燥产品的形态不同，取决于内相类型。由基于氯仿的纳米乳液制备的纳米颗粒被完全干燥并提供了脆弱的特征。在再分散性，热性能，药物结晶度和溶解度方面，果胶纳米粒子也表现出良好的性能。 ITZ负载的果胶纳米颗粒显示高百分比的药物溶解（约2小时内约60-80％），并且即使在1年储存后也保持良好的溶解性能。结果表明，由纳米乳液制备的冷冻干燥的果胶纳米颗粒可用作增强ITZ溶出的有效载体。

1、介绍

果胶是由大量通过alpha;-1,4-糖苷键连接的聚-D-半乳糖醛酸结构组成的天然多糖。根据甲基酯化程度，果胶可分为高甲氧基（HM）果胶或低甲氧基（LM）果胶，其性质有一些差异[1,2]。果胶通常用作食品工业中的胶凝剂，增稠剂和胶体稳定剂[3]。其在制药行业的应用在过去十年中有所增加（例如[4-6]）。果胶中表面活性分子的存在提供了乳化性能[7]。此外，已知果胶是生物相容的并且表现出非常低的毒性，这是药物递送应用的强制性先决条件。在以前的研究[8]中，含有水溶性差的药物的纳米乳剂是通过使用果胶作为聚合物乳化剂制备。已经研究了内相类型，果胶类型和浓度对果胶乳液的液滴尺寸，形态和zeta;电位的影响。果胶高DE由于其大量疏水性分子，提供良好的乳液性能。

伊曲康唑（ITZ）是一种水溶性差的抗真菌药物，对HIV感染患者造成机会性感染的各种病原体具有广泛的活性[9]。ITZ是一种弱碱性药物（pKa = 3.7），其实质上是电离的在低pH下，具有极低的水溶性（约1ng / mL中性pH，pH为约4-6mu;g/ mL）[10]。在过去十年中，大量出版物处理了难溶性和亲脂性药物的药物递送策略，包括固体分散体和基于纳米颗粒的制剂[11]。然而，固体分散体的主要缺点与它们的不稳定性有关（例如，固体分散体的物理不稳定性/重结晶风险，具有恶化的药物释放和生物利用度的潜力）。因此，聚合物纳米颗粒已被广泛研究为颗粒载体制药领域，因为它们作为药物递送系统显示出希望，因为它们的亚细胞尺寸和不良水溶性药物的肠吸收增强[11]。此外，描述了纳米颗粒比微粒更容易渗透上皮，并提供包封的药物的受控释放。

通常，根据其在短时间内提供可用能量并具有均匀流动的优点，高压均质化（例如微流化器）已被用于制备纳米颗粒，其适用于制备纳米乳液[12]。然而，该方法的缺点是通常需要通过微流化器的约50-100次通过以产生纳米尺寸的颗粒[13,14]。或者，可以使用其他类型的均化器，例如机械或超声均化器来减少处理时间并增加批量[13]。转子定子发电机型均质机是一种机械均质机，是经济最经济，维护最简单的一种。该均化器由在固定定子内转动的转子组成。当叶片旋转时，材料被连续地吸入混合头的一端并以高速通过定子的开口排出。转子和定子之间的差速和紧公差产生高水平剪切，促进快速混合并在乳液中产生小液滴[13,15]。

本研究的目的是从纳米乳剂模板开发含有水溶性差的药物ITZ的果胶纳米颗粒。 使用转子 - 定子发生器类型的均化器制备纳米乳剂模板以避免高压条件。还研究了匀浆速度，内部（油）相的类型，果胶类型对纳米乳液模板性质的影响。 然后将获得的纳米乳液冷冻干燥以得到固体纳米颗粒。干燥的纳米颗粒被表征，以研究药物性质，包括形态，结晶度状态，热性质和溶解度。还研究了纳米颗粒在各种条件下的稳定性。

2. 材料和方法

2.1. 材料

本研究中使用的果胶是Herbstreith＆Fox KG（德国）的一种礼物，即酯化度为38的LM果胶（简称为LMP），具有酯化度的酰胺化LM果胶（简称为ALMP）为29，酰胺化度为20，HM果胶（简称HMP）的酯化度为70. LMP，ALMP和HMP的分子量分别为70,150和200 kDa。辛酸/癸酸甘油三酯（Miglyolreg;812）是Sasol GmbH（德国）的一份礼物，被称为CCT。 ITZ来自Nosch Labs Private（印度）。氯仿由Carl Roth GmbH（德国）提供。在所有制剂中使用去离子水作为水相。本研究中使用的模拟胃液（SGF）是基于USP指南制备的。简单地，将7mL盐酸和2g氯化钠溶解在蒸馏水中，然后调节溶液体积至1L;将SGF的pH调节至1.20plusmn;0.05。本研究中使用的所有其他化学品均为药物级别，不经进一步纯化即可使用。

2.2. 通过机械均化器从纳米乳剂模板制备含有ITZ的果胶非粒子

通过机械均化制备水包油或氯仿水乳剂。取决于其溶解度（即CCT中的0.003％（w / w）或氯仿中的3％（w / w）），ITZ溶解在不同浓度的油相（或CCT或氯仿）中）[8]。将20克CCT或氯仿与果胶溶液（80g）混合，使用转子定子型机械均化器（Ultra-Turraxreg;T50 Basic，IKA，Germany）。研究的果胶（HMP）浓度为0.5,1,1,2和3％（w / w）。使用3％（w / w）HMP的均匀速度对乳液液滴尺寸的影响也在8000,9500,3500,500,500和24,000rpm的变化速度下测定。均质化在冰浴中在-10℃的控制温度下操作20分钟，以避免过热。

因此，选择合适的条件用于进一步的实验。在本研究中使用了三种类型的果胶，即LMP，ALMP和HMP。然后通过冷冻干燥机（Freezone 2.5，Labconco，USA）将得到的纳米乳液干燥以制备干燥颗粒;将纳米乳液通过浸入液氮中预先冷冻，然后置于其中在0.29毫巴和-49℃下蒸发溶剂的冷冻干燥器中。在进一步表征之前将干燥的产品切成小块在进一步表征之前将干燥的产品切成小块。

2.3. zeta;电位测量

通过zeta;电位分析仪（ZetaPlus，Brookhaven，USA）测量纳米乳液的zeta;电位。 纳米乳液以1:50（v / v）的比例分散在去离子水中，电场为1V。报道了三批纳米乳剂的测量的平均值和标准偏差。

2.4. 形态检查

所有纳米乳剂的形态通过一个光生物显微镜（麦克奥迪BA300，麦克奥迪中国集团，P.R。中国）。 将纳米乳液滴在玻片和盖子狭缝上，然后通过Motic Image Plus 2.0程序拍摄并研究纳米乳液液滴的照片。 冷冻干燥后，通过扫描电子显微镜（Maxim-2000，CamScan Analytical，England）研究干燥的样品。 将纳米颗粒样品固定在具有双面胶带的SEM柱上，然后在真空下用薄金层涂覆。

2.5. 理化特征

通过蓝宝石DSC（Perkin Elmer，德国）观察干燥纳米粒子的热性能。通过在ITZ将ITZ与各种果胶混合制备的物理混合物至果胶比为1：6，对应于ITZ与果胶的比例纳米颗粒，也被观察和比较。将准确量（2-3mg）的样品置于标准内卷曲的铝盘，并在25℃加热至250℃在30mL / min氮气流下加热速率为10℃/ min。

粉末X射线衍射（PXRD）用于研究ITZ的结晶状态。 ITZ的PXRD模式使用该纳米颗粒和物理混合物获得

X射线衍射仪（D8，Bruker，Germany），40kV，40mA以上使用CuKalpha;辐射波长的5°-45°2theta;的范围1.5406Aring;。

傅里叶变换红外光谱（FTIR）光谱所有样品均通过Nicolet 4700 FTIR分光光度计（Thermo Electron Corporation，USA）获得。 ITZ，果胶，ITZ和果胶的物理混合物和纳米颗粒样品使用KBr磁盘方法准备。每个样品都是与KBr粉末混合并压入5吨压力的盘中，然后放入样品架。光谱通过从4000扫描获得样品的值以4cm -1的分辨率测量到400cm -1。使用软件包获得样品的FTIR光谱参数（OMNIC FT-IR软件，版本7.2a，Thermo Electron Corporation，USA）。

2.6. 再分散性试验

将干燥的颗粒切成小块，然后使用磁力搅拌器（C-MAG HS 7，Ikamag，Germany）以100rpm的速度分散在适量的蒸馏水和SGF中1小时。 通过静态光散射法（激光散射粒度分布分析仪LA-950，Horiba，Japan）在连续搅拌下测定再分散颗粒的中值粒径，并从至少三批次的测量中获得。

2.7. 纳米粒子的负载能力和负载效率

在溶解试验前测定纳米颗粒的负载能力。将ITZ（Sporalreg;，批号B943004，Olic Ltd.，Thailand）和纳米颗粒的商业产品分散在甲醇中并超声处理120分钟，然后搅拌3小时以确保果胶壁破裂，整个ITZ溶解在溶剂中。然后将甲醇溶液通过0.22mu;m膜。使用Alltima C18柱（5mu;m，25 cmtimes;4.6 mm）（Alltech，意大利），通过高效液相色谱（HPLC，Agilent，USA）对药物量进行了研究。将由乙腈：水（37:63，v / v）组成的流动相用磷酸调节至pH2.45，通过膜过滤器（0.22mu;m）过滤，并在超声波清洗器中脱气。流速为1.0 mL / min，紫外检测波长为263 nm。通过方程（1）和（2）分别计算纳米粒子的负载能力和负载效率。

装载能力（%）=ITZ总量（mg）x100/纳米粒子量(mg) （1）

装载效率（%）=ITZ总量（mg）x100/最初添加的ITZ总量（mg） （2）

2.8. 溶出度测定

使用USP装置I（篮式，100目），速度为100rpm（DT70，Erweka，德国），在37plusmn;0.5℃下，一式三份进行ITZ的溶出度研究。纳米颗粒含有3.0plusmn;0.1当量 称量ITT，并转移至含有1000mL SGF的溶解容器中。 在5,10,20,30,60,90和120分钟从溶出容器中取出样品，并通过0.45mu;m纤维素膜。然后，如上所述，通过HPLC测定完成对ITZ含量的分析。

2.9. 干燥纳米粒子的稳定性

所选择的果胶纳米颗粒的制剂在环境条件（25℃）下保持12个月，然后通过PXRD，再分散和溶出试验进行表征。 将保持在环境条件下12个月的纳米颗粒的溶出曲线也与新制备的纳米颗粒的溶解曲线通过模型无关的方法，溶解效率（DE）进行比较。 DE通过曲线拟合软件KinetDS计算，KinetDS是开源软件，可从http://sourceforge.net/projects/kinetds/获得，使用以下公式。

其中y是在时间t溶解的药物的百分比[16]。 使用Microsoft Excel 2010（Microsoft，USA）对DE结果进行了学生的t检验。 装置之间的差异在P lt;0.05认为有统计学显著。

3. 结果与讨论

3.1. 纳米乳液模板的制备

在本研究中，通过使用Ultra-Turrax（转子 - 定子型）均化器的机械均化形成纳米乳剂。 通常，通过均匀化形成的乳液液滴的尺寸由液滴分解和液滴聚结之间的相互作用控制[15,17]。 液滴分解由施加到液滴的剪切的类型和量以及由表面活性剂确定的液滴的抗变形性来控制。液滴聚结速率由表面活性剂吸附在新形成的液滴表面上的能力决定;这是由表面活性剂浓度和表面活性决定的[15]。

在初步研究中，清楚地观察到匀浆速度对液滴尺寸的影响。 当匀浆速度从8000增加到24,000rpm时，乳液液滴的尺寸减小（数据未显示）。 虽然Maa和Hsu [18]的报告表明最佳均质时间为5分钟，但在本研究中，均质时间固定在20分钟，以确保内部液滴在高粘度果胶溶液中的均匀分散。在基于CCT的制剂中，当果胶浓度从0.5增加到3％（w / w）时，乳液液滴的直径从LRP和ALMP的15-22mu;m降低到约8mu;m，HMP的直径为2mu;m。对于使用氯仿作为内相的配方，3％（w / w）果胶产生具有约500-600nm的液滴尺寸的纳米尺寸乳液。这些结果表明，乳液滴的尺寸随着果胶溶液浓度的增加而降低。乳液液滴尺寸和果胶浓度之间的关系可以用空间效应或表面来解释聚合物表面活性剂的覆盖[8]。作为水胶体，其含有在短时间尺度上足够多和足够可及的疏水性基团（例如，甲基酯基和酰胺基团），以使吸附分子能够粘附并扩散到界面处，从而保护新形成的液滴[7]。然而，果胶的乳化能力有限，可能是由于果胶的两亲性不足而导致液滴破裂期间界面张力的显着快速降低。

Kravtchenko等人[19]报道，果胶可以通过与蛋白质相互作用而将酪蛋白胶束稳定在高于称为“临界果胶水平”的浓度，从而防止由于立体排斥力而导致的聚集，从而防止胶束彼此接近。 Kalsta等[20]还观察到，HMP可以稳定含有聚山梨醇酯20 /乳清蛋白分离物的乳液以防乳化和聚结，这是由于与含有油滴的聚山梨醇酯20 /乳清蛋白分离物形成果胶层，这是由于与通过静电力吸收乳清蛋白分子。果胶可以通过增加水相的粘度来稳定乳液体系以防止相分离，并因此延迟液滴或颗粒运动。只要其值保持足够

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