5-氟尿嘧啶和其他氟嘧啶在结直肠癌中的作用:过去·现在·未来外文翻译资料

 2022-12-28 15:40:05

5-氟尿嘧啶和其他氟嘧啶在结直肠癌中的作用:过去·现在·未来

Sona Vodenkovaa,b,c , Tomas Buchlerd , Klara Cervenaa,b , Veronika Veskrnovad , Pavel Vodickaa,b,e , Veronika Vymetalkovaa,b,e,

a 捷克科学院实验医学研究所肿瘤分子生物学系，Videnska 1083,14200，布拉格，捷克共和国

b 生物学和医学遗传学研究所，第一医学院，布拉格大学，Albertov 4，128，布拉格，捷克共和国

c布拉格大学第三医学院医学遗传学系，Ruska 2411/ 87,10000布拉格，捷克共和国

d 布拉格大学第一医学院肿瘤学系和Thomayer医院， Videnska 800, 140 59，布拉格，捷克共和国

e生物医学中心，皮尔森医学院，布拉格大学，Alej Svobody 77,323 00，皮尔森，捷克共和国

摘要：5-氟尿嘧啶（5-FU）是结直肠癌姑息性全身化疗的重要组成部分和调节佐剂。在过去的四十年中，一些调制策略包括5-FU为基础的联合方案和5-FU前体药物已被开发和测试，以提高5-FU的抗肿瘤活性及克服临床耐药性。尽管迄今为止在结直肠癌治疗方面取得了令人鼓舞的进展，但患者对治疗的回复率仍然很低，并且患者从5-FU治疗中获益的机会经常受到化疗耐药性发展的影响。结直肠癌患者对于治疗反应的个体差异可能源于每个个体独特的基因和表观遗传。目前个性化医疗的关键因素是正确了解导致肿瘤组织对5-FU治疗敏感性低或缺乏敏感性的原因和机制。目前以5-FU为基础的新靶向治疗方法在结直肠癌治疗对预测性生物标志物的识别和验证将有可能改善患者的预后。本文综述了5-FU在合成代谢和分解代谢途径等分子水平上的作用机制。本综述的主要部分包括目前已知的结直肠癌患者化疗耐药的分子机制。我们还关注各种5-FU前体药物的开发，以增加5-FU的循环量来限制毒性。最后，根据最新发表的证据，我们提出了个性化结直肠癌治疗的未来发展方向。

关键词：结直肠癌：5-氟尿嘧啶：5-氟尿嘧啶前药：口服氟嘧啶：抗药性化学抗性。

  1. 介绍

1.1 历史

5-氟尿嘧啶（5-FU）是一种在尿嘧啶的C-5位以氟代氢的抗代谢产物。DNA中胸腺嘧啶置换引起的胸腺嘧啶-尿嘧啶/5-FU交换导致腺嘌呤-尿嘧啶/5-FU碱基对的形成（Vertessyamp;Toth，2009）。5-FU是最早报道的具有抗癌活性的化疗药物之一。60年前，海德堡等人（Heidelberger et al.，1957）首次合成了5-FU，试图利用肿瘤对尿嘧啶摄取的增加来治疗癌症。早在1954年，Rutman等人（Rutman、Cantarow和Paschkis，1954）就表明，与非恶性组织相比，尿嘧啶更迅速地融入大鼠肝癌中。原因是尿嘧啶衍生物会产生不同的细胞毒性，因为尿嘧啶优先被肿瘤吸收，尽管它对肿瘤组织中的酶没有更多的特异性。选择5-FU不仅是因为F和H在分子量上非常相似，而且还因为C-F键的特殊稳定性。这些考虑导致Heidelberger等人（Ishiba等人，2018）预测5-FU将并入RNA并抑制体内DNA生物合成。此外，1956年Handschumacher等人（Handschumacheramp;Welch，1956）报道了6-氮杂尿嘧啶的肿瘤抑制活性。6-氮杂尿嘧啶不并入RNA（Cihak，Skoda，amp;Sorm，1963；de Kloet，1968），即使它被转化为RNA的结构亚单位，如6-氮杂尿苷和6-氮杂尿苷酸。然而，6-氮杂尿苷因出现严重的不良反应而退出临床使用，如胚胎毒性（Dostalamp;Jelinek，1979）和动静脉血栓栓塞发作（Gitel，Grieco，Wessler，amp;Snyderman，1979）。

1.2 5-FU和结直肠癌

结直肠癌（CRC）是发病率和死亡率的主要原因之一，2018年全球新增病例约180万例。CRC是癌症相关死亡的第二大常见原因，导致2018年估计88万人死亡（Bray等人，2018年）。外科手术仍然是结直肠癌患者最重要的治疗方式，是局部和局部结直肠癌患者以及可切除远处转移患者的唯一治疗选择。5-FU是一种化疗药物，常用于治疗各种恶性肿瘤，包括乳腺癌、胰腺癌、皮肤癌、胃癌、食管癌和头颈癌。在结直肠癌中，静脉和口服5-FU或其他氟嘧啶（FPs）已成为全身治疗的主要手段。

自20世纪90年代以来，由于其不可预测的胃肠道吸收和明显的药代动力学变化，单用口服5-FU被放弃。从那时起，研究集中于5-FU的生物调节，以提高其治疗效果和细胞毒性（Chionh、Lau、Yeung、Price和Tebbutt，2017）。亚叶酸（LV，Folinic Acid）是一种抑制5-FU副作用的化学保护剂，用于增强5-FU的作用。与5-FU联合应用，LV已被证明能提高患者的生存率和肿瘤反应率，并且是所有5-FU方案的常规部分（Thirion等人，2004）。

1.3 结直肠癌治疗

对于所有适合的III期结肠癌患者以及具有高风险特征的II期结肠癌患者（T4肿瘤、肿瘤穿孔、切除淋巴结少于12个（Stintzing，2014）），建议在肿瘤根治性切除后进行辅助（术后）化疗。所有临床和/或组织学II期和III期直肠癌都应考虑进行辅助化疗（Ahn等人，2017年）。此外，在直肠癌中，伴随FPs的放射治疗通常被用作新辅助治疗（手术切除前）。在转移性疾病中，靶向血管生成的药物，如贝伐单抗、雷莫昔单抗和黄曲霉素或表皮生长因子受体（EGFR）导向的治疗，包括帕尼单抗和西妥昔单抗，通常与基于FPs的化疗一起使用。雷戈拉非尼（一种血管生成靶向性酪氨酸激酶抑制剂）或三氟尿苷替吡拉西（一种氟嘧啶）在晚期转移性结直肠癌（mCRC）中具有中度活性（Glynne-Jones等人，2017年；Labianca等人，2013年；Van Cutsem等人，2016年）。

尽管新的癌症治疗取得了进展，5-FU仍然是结直肠癌治疗中最有效和最常用的药物之一，也是化疗联合方案的主要组成部分（D.Sargent et al.，2009）。大多数患者将暴露于多个基于FPS的方案，按顺序给药。尽管5-FU是最安全的化疗药物之一，但仍有一部分结直肠癌患者出现严重的副作用和毒副作用。5-FU毒性的临床表现包括发热、疲劳、粘膜炎、口腔炎、恶心、呕吐和腹泻（Latchman、Guastella、amp;Tofthagen，2014年）。其他常见的毒性反应包括白细胞减少症、中性粒细胞减少症、血小板减少症、贫血、神经病变、皮疹和手足综合征（L.Zhang，Xing，Meng，Wang，amp;Zhong，2018）。神经系统异常，如小脑共济失调和认知功能改变也鲜有报道，发生在＜1%的患者中(Cordier et al., 2011; Saif, Syrigos, Mehra, Mattison, amp; Diasio, 2007)。

为了提高疗效，FPs经常与奥沙利铂和/或伊立替康联合使用（Akhtar、Chandel、Sarotra和Medhi，2014）。奥沙利铂是一种二氨基环己烷铂复合物，类似于顺铂和卡铂，形成DNA加合物。伊立替康（以Camptosar、CPT-11（喜树碱的水溶性半合成衍生物）等品牌出售）在复制和/或转录过程中通过活性代谢物SN-38抑制拓扑异构酶I，最终导致永久性DSB，导致细胞死亡（Wellstein、Atkins和Sausville，2018）。

在5-FU方案中加入奥沙利铂或伊立替康后，尽管有报道说病人的存活率有所提高但毒性也增加了（Boige等人，2010年）。5-FU/LV联合奥沙利铂（FOLFOX）或伊立替康（FOLFIRI）一线治疗mCRC的疗效相当（Tournigand等人，2004）。FOLFOX和FOLFIRI联合疗法已被确定为治疗结直肠癌的有效细胞毒性疗法，可使生存时间总体提高约2年（Gustavsson等人，2015）。

2 5-FU作用机理

5-FU主要通过抑制胸苷酸合成酶（TS）而发挥抗肿瘤作用，从而破坏DNA复制所需的细胞内脱氧核苷酸库。其他可能的作用位点包括并入RNA（其中它可能取代＞50%的尿嘧啶（Horowitzamp;Chargaff，1959）），随后在其合成代谢后中断RNA合成并并入DNA导致其断裂（Daher，Harris，amp;Diasio，1990）。

然而，已经证实只有高达3%的原剂量的5-FU通过合成代谢作用介导对肿瘤和非恶性细胞的细胞毒作用。肝脏中大量表达的二氢嘧啶脱氢酶（DPD）将绝大多数5-FU分解为非活性代谢物（Diasioamp;Harris，1989；Saif，Syrigos，amp;Katirtzoglou，2009））。此外，当5-FU输注给药时，近20%的剂量直接从尿液中排出。5-FU及其主要前药的代谢情况如图1所示。

图1.5-氟尿嘧啶及其前体药物，它们的代谢和它们在癌细胞中作用的结果。该图总结了5-FU及其主要前药卡培他滨、替加氟和5′-脱氧-5-氟尿苷的代谢。左边描绘了它们在癌细胞中转化为个体代谢物的合成代谢途径。在右侧，代表肝脏的分解代谢途径。癌细胞中5-FU活性代谢物引起的后果补充了这一数字。缩写：BUP-1，beta;脲基丙酸酶；CDA，胞苷脱氨酶；CES，羧酸酯酶；CH2TF，5,10-亚甲基四氢叶酸；CYP2A6，细胞色素P450 2A6；DHP，二氢嘧啶酶；DPD，二氢嘧啶脱氢酶；dTMP，脱氧胸苷单磷酸；dUMP，脱氧胸苷单磷酸；FdUMP，氟脱氧胸苷单磷酸；MTHFR，亚甲基四氢叶酸还原酶；OPRT，乳酸盐磷酸核糖转移酶；PRPP，磷酸核糖基焦磷酸；RNR，核糖核苷酸还原酶；TK，胸苷激酶；TP，胸苷磷酸化酶；TS，胸苷酸合成酶；UDPK，尿苷二磷酸激酶；UK，尿苷激酶；UMPK，尿苷单磷酸激酶；UP，尿苷磷酸化酶。

2.1 5-FU转化的合成代谢途径

静脉注射后，5-FU通过与尿嘧啶相同的转运机制迅速进入细胞（Wohlhueter、McIvor和Plagemann，1980）。在所有核酸碱基中，尿嘧啶及其5-FU衍生物由于其结构最容易并入肿瘤细胞（Tanaka、Fukuse、Wada和Fukushima，2000）。然而，也证明了5-FU可以通过癌细胞单层中的细胞旁和跨细胞途径被动转运（Imoto，Azuma，Yamamoto，Otagiri，amp;Imai，2009；Yuasa，Matsuhisa，amp;Watanabe，1996）或5-FU通过被动扩散快速穿过血脑屏障（Kerr，Zimm，Collins，ONeill，amp;Poplack，1984）。5-FU本身无细胞毒作用，其抗肿瘤作用是通过酶催化反应与磷酸化糖相互作用并转化为活性代谢物，如5-氟尿苷-5′-三磷酸（FUTP），5-氟-2′-脱氧尿苷-5′-三磷酸（FdUTP）和5-氟-2′-脱氧尿苷-5′-单磷酸FdUMP）（图1）。

在进入癌细胞后，5-FU可通过乳清酸磷酸核糖转移酶（OPRT）直接转化为5-氟尿苷单磷酸（FUMP）；在磷酸核糖焦磷酸（PRPP）存在下或通过尿苷磷酸化酶（UP）和尿苷激酶（UK）的作用间接产生尿苷单磷酸合酶（UMPS）的基因产物。FUMP进一步磷酸化为氟尿苷二磷酸（FUDP），然后通过核糖核苷酸还原酶（RNR）磷酸化为活性代谢物FUTP或转化为氟脱氧尿苷二磷酸（FdUDP）（Longley，Harkin，amp;Johnston，2003）。FdUMP是由5-FU经胸苷磷酸化酶（TP）和胸苷激酶（TK）间接转化而产生的。FdUMP也是由RNR还原FUDP产生的。在某些类型的细胞中，与TP/TK产生的FdUMP相比，这种FdUMP形成占优势（Thorn等人，2011）。在随后的过程中产生的活性代谢物FUTP/FdUTP被并入RNA/DNA而不是尿苷-5′-三磷酸/2′-脱氧胸苷-5′-三磷酸（UTP/dTTP）。

FdUMP还抑制与5,10-亚甲基四氢叶酸（5,10-CH2THF；CH2THF，图2）形成的三元络合物中TS的活性。三元复合物通过与FdUMP竞争和抑制2′-脱氧尿苷-5′-单磷酸（dTMP）的合成，阻断2′-脱氧尿苷-5′-单磷酸（dUMP）进入TS的核苷酸结合位点。这最终导致脱氧核苷酸（dNTPs）池失衡（Longley等人，2003；Miura等人，2010）。TS是dTMP从头合成的关键酶，是DNA复制和修复的必需酶。如果DNA合成通过抑制TS活性而中断，则会导致肿瘤细胞死亡。dTMP的消耗导致随后dTTP的消耗，从而干扰其他DNTP的水平（Jackson，1984）。DNA池的不平衡破坏了DNA合成和修复（Yoshioka等人，1987）。结果，TS的抑制导致dUMP的积累，dUMP被磷酸化为2′-脱氧尿苷-5′-三磷酸（dUTP）（Mitrovski，pressaco，Mandelbaum，amp;Erlichman，1994）。由于FdUTP和dTTP之间缺乏DNA聚合酶的竞争，dUTP/dTTP和5-FdUTP/dTTP比值的增加促进了尿嘧啶误入DNA（Ingraham，Tseng，amp;Goulian，1982）。

图2.5-FU代谢物抑制胸苷酸合成酶的机制及其后果（改编自（Lon

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