用于生物应用的CaCO3模板微珠和胶囊外文翻译资料

用于生物应用的CaCO3模板微珠和胶囊

原文作者 Potsdam Golm 单位Fraunhofer Institute for Biomedical Engineering (IBMT),

摘要：多孔碳酸钙微粒作为核心在十年前就已被引入，并成为当今最流行的生物活性分子封装模板之一。这是由于以下几个原因：i）分解条件温和，i i）表面积高度发达，i i i）尺寸可控，易于制备芯片。这样的特性使我们能够在成分、结构、功能性等方面设计出具有良好调节材料特性的颗粒——这些参数对生物应用至关重要。本文综述了近年来利用碳酸钙核组装微米大小的微珠和胶囊的研究进展。讨论了所有颗粒在药物传递、生物技术和生物传感中的生物应用以及模板化的未来前景。

关键词：碳酸钙；药物输送；微粒；封装；多孔模板

正文：药物的主要策略是制备具有生物活性的分子，使分子在药物中具有定点、长期的释放以及生物技术。来实现控制释放，同时降低免疫反应的风险。然而，在颗粒生物分子的制备过程中，仍然面临着一个主要的挑战，即如何制备具有明确材料特性的颗粒：尺寸和形状、形态、生物分子含量和分布。这些参数是达到高生物利用度的必要条件。

颗粒生物大分子的传统方法，例如蛋白质，可以用喷雾和冷冻干燥，结晶，包封到脂质体或聚合物颗粒中，不能提供对颗粒性质和高生物活性的精细控制，因为暴露于高温、气-水界面或有机物溶剂和反应性交联剂。此外，颗粒是多分散的。硬模板是一种替代方法，允许调整制备粒子的材料参数，首先根据可分解模板的特性：大小、形状和结构。该方法基于可分解模板与感兴趣的材料的渗透，然后删除模板，从而产生模板的反向副本。

十多年前，作为传统封装技术的替代方法，基于对荷电聚电解质交替吸附的逐层（lbl）组装方法已被用于制造空心胶囊的胶粒。它产生了一个强大的科学兴趣，生产胶囊的药物输送应用。LBL技术形成胶囊的概念包括牺牲胶体芯上交替的聚电解质吸附，然后芯分解；LBL膜的形成机理与平板基板上类似。胶囊的制造和性能在其他地方进行了检验。不同的核被用于胶囊制造，包括无机和有机粒子，其尺寸从数十纳米到数十微米不等。它们包括三聚氰胺甲醛（MF）、聚对苯二甲酸（PS）、碳酸盐颗粒、高分子和小染料晶体，以及生物细胞。表1给出了一些核心和典型特征。历史上，MF和硅芯在最初最受欢迎，但是用于溶解硅芯的MF低聚物和危险HF的不完全消除限制了这些颗粒在生物应用中的应用。用于去除PS颗粒的有机溶剂和聚乳酸的高多分散性也限制了其用于生物学相关应用。

随着多层胶囊的普及，对新型芯型的需求非常强烈。在这里，碳酸钙粒子的时代开始了。最后，我们开发的多孔碳酸钙无机粒子用于多层胶囊制造成为最受欢迎的适合聚合物粒子模板化的核心之一。其制备工艺简单，成本低，生物相容性好，分解条件温和（中性或乙二胺四乙酸（EDTA）以下作为钙络合剂）。利用CaCO3核来封装不同的生物分子的兴趣和应用日益增加，这促使我们总结出利用这些核来模板化和生物应用的科学活动。这篇综述包括两种特殊结构的粒子模板：壳状（胶囊）和致密（珠状）。单一和以纳米和微载体的微粒形式存在。尤其是蛋白质和肽——脆弱的生物分子——目前属于大多数药物，对全球市场的投入持续增长。如今，由于生物技术和蛋白质工程领域的进步，人们可以提供蛋白质和肽的多样性，并具有特定治疗目的的特性。颗粒形式的保留使生物分子在体内条件下免受降解，从而通过各种技术制备的多组分颗粒，包括对LBL组件进行处理。

表1

主要特点是牺牲芯用于生产聚电解质微囊。

2。多孔碳酸钙微体

2.1。制造和性能

碳酸钙结晶及其性质的研究在生物学、医学、地质学、结晶学、材料科学等不同的科学领域引起了广泛的关注。这不仅是因为结晶过程的根本利益，而且因为与工艺过程的相关性。碳酸钙有三种多晶型（方解石、文石和球文石），如图1所示。球文石是最不稳定的（最稳定的是方解石），呈典型微米大小的多孔结构晶体。球形和多孔结构使球霰石成为最具吸引力的碳酸钙形式，用于基于微米级颗粒的技术应用。一个局限性是较不稳定的球化物在水中在几个小时内再结晶为无孔方解石。

球化物通常在过饱和（相对于CaCO3）盐溶液中制备，混合在一起，形成无定形CaCO3（AAC），通过球状生长进一步转移到多孔球化物晶体中，如图2A所示。发生了逐步的acc→球霰石→方解石转变。一旦启动，只要系统中存在可溶性ACC，球晶生长就保持。一旦所有的ACC都被消耗掉，通过奥斯特瓦尔德熟化（图2a中的第2和第3阶段），球文石的尺寸继续增加。在一段时间内，最稳定的形式（方解石）积聚在晶体悬浮液中。如图2b所示，晶体制备过程中的温度对多晶型的形成有很强的影响。晶体生长过程中的温度变化可用于制备特定多晶型的专门颗粒。例如，球化物晶体生长的最佳温度在20-50°C范围内。对于球化物晶体，球状纳米晶体彼此结合，排列成纤维状团聚体，从而形成通道状多孔结构，孔径在20-40纳米范围内，如氮吸附/解吸法测得的（图3b）。电子显微镜观察也证实了气孔的结构和大小。

这种孔径非常适合加载小的生物分子和较大的生物大分子（通常为几纳米或更多），为加载提供高表面积（约10 m2，这是典型的介孔材料）。球文石颗粒除了表面积发达外，还容易被EDTA（复合钙离子）分解或在中性以下的酸碱度下分解。在水介质中模板化需要使用温和的分解条件。如果与其他可分解微芯（二氧化硅、MF和PS）相比，分解条件非常适合脆弱的生物活性分子，并且不需要使用苛刻条件（分别为HF、1M HCl和有机溶剂）。1

最近，我们根据先前的程序，制备出了尺寸明确的球霰石颗粒。通过在剧烈搅拌下将两种盐（CaCl2和Na2CO3）混合，在过饱和状态下合成尺寸可控（3-20mu;m）的颗粒。

图1。碳酸钙多晶型的扫描电子显微照片：a-文石，b-球文石，c-方解石。

盐的混合导致了晶核的形成（非均相成核），随后是球文石晶体的生长。初始晶核的数目越大，在盐的量和浓度不变的情况下，晶体尺寸越小。随着时间和搅拌速度的增加，由于盐的混合效果更好，从而产生更多的核和更小的晶体（图3d）。盐浓度也起着作用（浓度越高，晶体越小），这可以用同样的原因来解释。简单地控制混合条件（时间和搅拌速度）就可以制备尺寸在3-20mu;m范围内可控的单分散CaCO3颗粒。上述步骤的主要优点是不使用添加剂（只使用盐来形成不溶性CaCO3）。有时添加剂不能完全去除，无添加剂协议总是更好。还报告了在添加剂（小离子或表面活性剂）存在下制备的球化物颗粒。例如，镁和有机由于柠檬酸可以特别吸附在晶体表面，导致某种形式的碳酸钙结晶。在添加剂的存在下碳酸钙的结晶本身就是一个有趣的话题，它关注的是生物矿化的基本问题。已报告使用气体鼓泡结晶和播种分批结晶。最近，通过在盐混合过程中添加乙二醇，制备了亚微米尺寸的球霰石颗粒。这种添加剂提高了混合物的密度，减少了盐的扩散，降低了成核的可能性，从而导致更小的球化物颗粒。基本上，添加剂抑制了晶体的生长速度。

图2。A-纯Acc体系中全结晶反应的多级Acc→Vaterite→方解石结晶路径示意图（本研究中的绿色三角形和全黑色正方形代表Acc和Vaterite，开放正方形和红色三角形代表Vaterite和方解石）。b-碳酸钙的初始多晶型组成与温度的关系。

2.2。堆芯荷载

已详细阐述了三种主要的加载CaCO3芯的方法：

i）物理吸附，i i）渗透，以及i i i）如图4所示，通过过程a-b（i）和i i）和e（i i i）分别进行共沉淀。合成芯孔的填充可通过对相关分子（MOI）的物理吸附或通过降低MOI溶解度的渗透来实现。在大多数情况下，MOI是蛋白质分子，这是药物生物大分子的第一。最新的方法是等电沉淀法和溶剂蒸发法。共沉淀是基于堆芯准备过程中的MOI。下面详细介绍了这些方法。

图3。碳酸钙球化物颗粒的扫描电镜图像。A—总体，B—少量颗粒，包括破碎颗粒，C—球团矿颗粒再结晶为方解石形式。d—CaCO3的粒度分布随制备条件（盐浓度（C）、搅拌速度（V）和搅拌时间（T）的变化而变化。参数变化在曲线的顶部。橙色-盐浓度变化（v=650转/分，t=30秒）；紫色-搅拌速度变化（c=0.33米，t=30秒）；绿色-搅拌时间变化（c=0.33米，v=650转/分）。

2.2.1物理吸附

物理吸附是以碳酸钙芯孔表面的非特定分子相互作用为基础的。然而，已经确定了一些导致吸附过程的力。例如，CaCO3核上的蛋白质吸附强烈地受到静电作用的驱动。吸附溶菌酶的量比乳清蛋白的量小两个数量级以上。图5b显示了不同电荷蛋白质（蛋白质性质在图5a中的表中总结）在溶液中不同pH下与CaCO3核心相互作用的吸附等温线。静电学上有明显的标记。如果蛋白质电荷与核心电荷相反，则吸附量显著增加。同时，几乎不带电的右旋糖酐以一种与pH无关的方式被吸附到芯上，表明存在静电以外的力。

2.2.2.共沉淀

共沉淀允许将蛋白质或其他MOI以高含量引入CaCO3颗粒中，并使用一个步骤。将蛋白质或聚合物溶液简单地添加到用于制备CaCO3芯的盐的混合物中，例如添加到CaCl2和Na2CO3中。共沉淀方案如图4e所示。与物理吸附相比，共沉淀加载的各种蛋白质的蛋白质负载要高得多（图5c）。对于一些蛋白质，如牛血清白蛋白（BSA），共沉淀蛋白的量约为核心重量的10%，考虑到纯CaCO3的密度约为3 g/m3，核心内的蛋白质浓度应达到几百毫克/毫升。

图4。示意图显示了通过物理吸附/渗透（A-B）或共沉淀（E）加载感兴趣分子（MOI）的CaCO3芯。取芯后，可制备MOI中的多孔（C）或致密（D）颗粒。

图5。A表显示了蛋白质和碳酸钙核心的一些物理性质。B-作为不同蛋白质的ph.c吸附等温线的函数，每个多孔CaCO3芯（5mu;m）所吸附的蛋白质和葡聚糖的量：BSA（1）、Alfa糜蛋白酶（2）、溶菌酶（3）和PAH（4）与CaCO3微粒。第一组的曲线描述了物理吸附，第二组为共沉淀吸附。

常用的将蛋白质装入碳酸钙芯和微胶囊的方法，因为它可以在温和的条件下进行，而且装载效率高。然而，蛋白质通过共沉淀进入碳酸钙核心的确切机制仍不清楚。此外，还不清楚蛋白质如何影响核心的内部结构。与物理吸附相比，共沉淀能产生更高的负载，这是一个悬而未决的问题。CaCO3芯由相互连接的孔组成，在颗粒制备过程中，通过物理捕集进入孔中，大分子的显著负载似乎是可能的。小分子的负载是有问题的，因为它们很容易从毛孔中扩散出来。然而，由于要加载的小分子和被截留在芯中的带电大分子之间的物理相互作用，将小分子加载到带有共沉淀（掺杂）带电大分子的CaCO3芯中是可能的。文献中发现了聚合物掺杂和自发加载到聚合物掺杂胶囊的多个实例。其中加载和释放的生物学方面将进一步描述

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