没食子儿茶素-3-没食子酸酯(EGCG):化学和生物医学的观点外文翻译资料

 2023-01-06 11:14:56

没食子儿茶素-3-没食子酸酯(EGCG):化学和生物医学的观点

原文作者 Dale G. Naglea,*， Daneel Ferreiraa，b ，ZhouYu-Dong a

aDepartment of Pharmacognosy, Research Institute of Pharmaceutical Sciences, School of Pharmacy, The University of Mississippi, MS 38677-1848, USA

b National Center for Natural Products Research, Research Institute of harmaceutical Sciences, School of Pharmacy,The University of Mississippi, MS 38677-1848, USA

摘要：化合物没食子儿茶素-3-没食子酸酯（EGCG）是已发现的绿茶中的主要儿茶素。[Camellia sinensis L. Ktze. (Thea-ceae)]。该多酚化合物和一些相关的儿茶素被认为是使用绿茶获得相关的健康效益的原因。得益于绿茶和EGCG潜在的健康效益包括抗氧化效果，预防癌症的发生，改善心血管健康，促进减肥，保护皮肤免受电离辐射引起的损伤等。化合物EGCG已经被证实可以调节几十个疾病特异性分子靶点。这些分子靶中许多只受EGCG浓度的影响。这个浓度远远高于靠饮用绿茶或者以耗费适量绿茶提取物为基础的膳食补充剂所达到的浓度。尽管如此，精心设计的双盲对照临床研究最近证明了绿茶提取物和纯化的EGCG产品对患者的疗效。因此，本综述强调了作者认为的最近的一些临床最显著研究结果并描述目前正在进行的EGCG的立体选择性全合成的发展情况。

关键词：茶树，绿茶，儿茶素，黄酮，没食子儿茶素-3-没食子酸酯，EGCG，临床试验,癌症化学预防

1引言

天然产物没食子儿茶素-3-没食子酸酯（EGCG）是绿茶多酚中的主要成分。[干鲜叶植物茶树L. Kzte（茶科）] (Bettuzzi et al., 2006; Demeule et al., 2002)。被称为儿茶素的其他一些低丰度的多酚类化合物也在绿茶中被发现。其他的这些儿茶素包括（－）表儿茶素-3-没食子酸酯（ECG），（－）表棓儿茶素（EGC），（－）表儿茶素（EC）和（＋）儿茶素。50％以上的儿茶素组合的质量是由EGCG提供，一个庞大的科学研究显示EGCG（及其他儿茶素）负责大部分绿茶的潜在健康益处。

最近搜索文献显示超过8000次的引文涉及到绿茶的化学，生物活性，生产和潜在的健康益处。其中，超过4000个引用属于EGCG和其他一些在绿茶中发现的天然产物(SciFinder, 2006）。这些引文可以分为以下几类：（1）绿茶成分的化学分析和表征；（2）使用绿茶产品不同人群的流行病学报告；（3）绿茶儿茶素的抗氧化效果评估；（4）使用体外模型绿茶组分的生物医学潜在的检查；（5）调查绿茶中的儿茶素对特定酶的影响的生化研究和被认为是对各种疾病和化学预防潜在靶分子的生化系统；（6）制备或使用绿茶和EGCG产品的方法专利；（7）相对较少的已记载使用动物模型的绿茶提取物或纯化化合物体内潜在促进健康的调查；（8）从良好控制，双盲临床研究获得的EGCG的潜在健康效益的最新报告。

仍有大量临床相关性研究被一些挑战所干扰，研究测试了EGCG对各种体外疾病相关的靶分子和体内模型中的潜在健康益处的影响。绝大多数的体外研究发现EGCG在相对高浓度时抑制许多生物医学相关靶分子和疾病相关的细胞生理过程。(reviewed in:Boik, 2001; Doss et al., 2005; Adhami et al., 2003;Haslam, 1996; Khan et al., 2006; Conney, 2003)这些措施包括进行体外抗癌分子靶点和肿瘤细胞的细胞毒性研究，测试的浓度通常约为10至1000mu;M。相对较少的研究已经表明EGCG可以抑制某些生物医学上重要的靶分子，如DNA甲基 (Lee et al.,2005), 鲨烯环氧(Abe et al., 2000)，抗凋亡的Bcl-2蛋白(Leone et al., 2003)和在较低浓度的信号血管内皮生长的因子受体（EGFR）(Lamy et al., 2002)。人类进行的药物动力学研究表明，EGCG的生理相关血清浓度可以在高-纳摩尔范围内 (Henning et al., 2004; Chow et al., 2003; Ullmann et al., 2003)。因此，通过简单饮用绿茶或每天只摄取2至3个200mg绿茶提取物胶囊（GTE），在个体血液中建立高微摩尔浓度是不太可能的。然而，流行病学研究继续表明了可能与喝绿茶有关的显著健康益处(Bush-man, 1998)。这是通过动物研究表明绿茶和高层次的绿茶产品EGCG等儿茶素的消费可能对预防肿瘤心血管疾病及其他疾病效果提供了进一步支持。同时，大量的推测已经出现，“适合”体外研究结果表明EGCG和GTE活性浓度远高于生理有关的范围时，EGCG对大多数的靶分子和肿瘤细胞的细胞毒作用从而产生了。这种明显的差异引起一些可能的说明。已经有研究表明和以前相比，EGCG的作用可能更多的是协同结合了其他儿茶素 (Suganuma et al., 1999)。另外，EGCG（和其他茶儿茶素）可能代谢活化形成更有力和更有效的生物活性化合物。有人推测，EGCG可能在组织中积累，随着时间的推移，细胞浓度比已在临床血清样品中观察得更高。另外，最简单的解释是，EGCG对它的许多已报道的分子靶点的作用仅仅是高浓度的影响或实验产物，反映儿茶素等多酚物质螯合金属结合蛋白是一种非选择性的方式倾向 (reviewed in Haslam, 1996)。高通量药物筛选界认为茶多酚等丹宁酸是“麻烦的”化合物，必须从试验样品去除或在基于蛋白质的生物检测系统之前，对其进行广泛的评估(即酶或受体) (Cardellina et al., 1993)。如果是这种情况，那么在大量EGCG和绿茶产品分子机理的研究报道中，实际上只有相对少数的研究反映了有关的生理过程。

可以想象的是，许多所观察到的微摩尔浓度EGCG效应与潜在的效益或副作用或任一高剂量或巨型剂量GTE和EGCG治疗的毒性是相关的(Pisters et al., 2001; Zhou et al., 2004)。同样地，由制备的高微摩尔浓度的EGCG产生的特异性肿瘤细胞细胞毒性作用可能并不代表那些对饮用膳食绿茶生理学相关的现象，但也表示通过补充高剂量EGCG和其他儿茶素类可以实现其效果。由于这些原因，作者选择不讨论已在别处总结的EGCG研究的许多方面(Doss et al., 2005;Adhami et al., 2003; Haslam, 1996; Khan et al., 2006;Conney, 2003)。

作者的意图不是提供EGCG大量而全面的研究覆盖，本次综述的目标也不是大量总结目前正在进行的EGCG各个领域的研究。作者只是想描述当前EGCG儿茶素的化学发展并讨论作者认为的什么是最有临床意义的研究结果。许多最近发表的临床疗效研究已采用纯化的EGCG和包含EGCG的各种产品 (即各种常规和不含咖啡因的绿茶提取物)。其中一些是精心设计的双盲对照研究。作者的选择不包括那些缺少适当的控制或没有区分EGCG具体效果和绿茶提取物的咖啡因产品的效果的研究。

2人类受试者的EGCG的生物利用度

最近的临床研究已经研究了健康受试者的EGCG口服药的药代动力学曲线。Ullmann 等 (2003)检查其安全性，耐受性和EGCG从50毫克不等至1600毫克的的单剂量给药的药物动力学性质。只有口服的EGCG剂量超过一克，观察的EGCG最大血浆浓度大于1mu;M（1600毫克剂量的，C max = 3392 ng/ml，范围：130–3392纳克/毫升）。峰浓度在1.3到2.2^ h。游离EGCG和总EGCG儿茶素总量（游离EGCG加共轭EGCG代谢物）的血浆动力学间隔期评估值为26小时。浓度-时间曲线下的平均总的EGCG面积从0小时至无穷大的AUC（0→1）介于442至10,368 ng/ml，平均最终消除半衰期t1 /2Z介于1.9至4.6ħ。纯化EGCG的剂量高达1600毫克基本可以忍受。. Chow 等. (2003) 评估多剂量施用纯化EGCG和脱去咖啡因的绿茶提取物——被称为茶多酚E的管理的安全性和等离子性。这个研究主要检查每天一次和每天两次的EGCG的用药方案和为期4个星期的茶多酚E的用药方案。在先前的研究中发现，EGCG摄入量在400和800毫克使得游离和总高EGCG的血清峰浓度位于高纳摩尔范围。然而，慢性给药后观察到800毫克的EGCG的生物利用度增加。每日EGCG管理生产只有轻微的胃肠道副作用。

3紫外线损伤和皮肤光老化

动物模型的研究表明，绿茶提取物中的抗氧化和抗炎多酚可减少一些紫外线暴露辐射的有害影响，应用在健康志愿者的皮肤上的是绿茶多酚提取物（GTP）和纯化的儿茶素类（EGCG，ECG，EC或EC）。然后将处理过的位点暴露于在剂量要求在未处理皮肤产生红斑的两倍最低值的模拟太阳辐射水平（2最小红斑剂量或2 MED）。紫外线处理过的组织检查红斑和紫外线引起的DNA损伤，减少敏感紫外线的朗格汉斯细胞和晒伤细胞的存在。含5％GTP溶液预处理的皮肤显着地降低了紫外线引起的红斑反应（大于80%的减少），减少了晒伤细胞的数量（减少66％），增加了朗格汉斯细胞的存活（58％的人口重建），并降低了紫外线引起的DNA损伤（45％还原）。唯一能够发挥类似的紫外线防护效果的是纯绿茶茶多酚EGCG和ECG，这些儿茶素有没食子酸酯酯基团。EGCG的分光轮廓和其他绿茶多酚表明他们不吸收紫外线，因此对于紫外线的保护作用不是由于防晒类的效应。

一个独立的临床研究发现，无论每日口服400还是800毫克EGCG都不能防止紫外线引起的红斑。类似地，最近的临床研究综述了绿茶提取物的产品外用或口服减少光老化皮肤外观的能力。随机的40位中度光老化的妇女应用外用或者口服绿茶提取物八周时间。没有发现皮肤光老化的迹象临床显著差异。虽然无论是外用EGCG还是绿茶提取物都没有防止紫外线对皮肤引起的损伤，初步的临床迹象表明，口服EGCG可能不是同样有效的，EGCG和相关化合物可能是保护组织，而不是修复受损组织。

4癌症化学预防

几个正在进行的关于EGCG和绿茶产品的癌症化学预防的潜力报告已经开始出现。在以前的结论促使下，发现EGCG能通过基因表达，调节细胞周期进程和凋亡，抑制体外宫颈癌细胞生长并调查了各种EGCG和绿茶制剂对人宫颈病变的临床疗效。把90个感染人乳头瘤病毒（HPV）宫颈病变妇女分为四个处理组和一个对照组。在治疗组中的每个患者接受下列方案之一：（1）每周2次外用绿茶提取物制剂茶多酚E制备的软膏，持续12周。（2）每日口服剂量200mg茶多酚E，持续8-12周。（3）外用和口服茶多酚E，持续12周。（4）每日口服剂量200mg EGCG，持续8-12周。宫颈病变通过巴氏涂片细胞学检查和其他包括DNA-RNA杂交捕获方法检测HPV DNA的过程，分别在处理前，处理中，处理后进行评估。阳性反应包括病变的严重程度的整体下降，先前检测呈阳性的宫颈病变中HPV DNA的损失，宫颈病变的损失通过组织活检确诊。总体来看，51例患者中35个使用EGCG或绿茶提取物制剂治疗表现出临床上显著的阳性反应。一大部分的患者外用茶多酚E出现的阳性反应，有或没有补充口服茶多酚E（75％反应）。超过一半接受单独口服茶多酚E或纯化EGCG的患者也表现出阳性反应。很少发现使用EGCG或其他绿茶产品治疗的患者出现副作用。相比之下，39组未处理的对照组中只有4组出现了阳性临床反应。而未处理组中少数患者有一定程度的改善，多数患者没有改善，甚至发展成更晚期的疾病。

另一个特别令人鼓舞的研究是最近报道为期一年的原则验证，它是关于通过口服绿茶中的儿茶素进行前列腺癌的化学预防的临床试验。优质前列腺上皮内瘤形成（HG-PIN）被认为是前列腺癌的主要癌前病变。大约30％患有HG-PIN的患者在一年内变成前列腺癌（600mg）。这些GTC制剂的主要成分是（－）EGCG (51.88%)，其次（－）EC(12.24%)，（－）ECG（6.12%）和（－）EGC（5.5%）。30位患者中给予安慰剂的9位患者（30%）在一年时间内的研究过程中发展成前列腺癌。另一方面，30位患者中只有1位（3%）每天给予GTC治疗的患者变成前列腺癌。虽然这项研究并没有建立GTC使用在前列腺癌的化学预防的长远利益（S），通过持续一年的每天使用600mg的GTC 的HG-PIN阳性的男性患者患前列腺癌的发生率减少了90%，这是相当惊人的。使用每日剂量的GTC给药没有显著的副作用产生。

5 EGCG的化学合成

暂且不提过去的几十年中天然产物的立体选择性全合成过程，但是第一个黄烷-3-醇全甲基芳醚的立体选择性合成以及一系列最终的游离酚类似物，都只是最近才开发出来（Van Rensburg等，1997a,b；Nel等，1999）。这种合成协议基于逆查耳酮转化为1,3-二芳基丙烯，然后将其进行不对称二羟基化。所得的手性二芳

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