Eupholides A− H，来自大戟根部的松香烷二萜类化合物及其生物活性外文翻译资料

 2023-03-28 11:37:37

Eupholides Aminus; H，来自大戟根部的松香烷二萜类化合物及其生物活性

原文作者:Da-Wei Li a,b,1 , Xiao-Peng Deng a,1 , Xin He a,1 , Xiu-Yan Han a , Yu-Fang Ma a , Hui-Lian Huang c , Zhen-Long Yu a , Lei Feng a , Chao Wang a,**, Xiao-Chi Ma a,d,*

单位:a Dalian Key Laboratory of Metabolic Target Characterization and Traditional Chinese Medicine Intervention, College of Pharmacy, Academy of Integrative Medicine, The First Affiliated Hospital of Dalian Medical University, Dalian Medical University, Dalian, 116044, Peoplersquo;s Republic of China

b State Key Laboratory of Bioactive Substance and Function of Natural Medicines, Institute of Materia Medica, Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College, Beijing, 100050, Peoplersquo;s Republic of China

c Laboratory of Modern Preparation of Traditional Chinese Medicine, Ministry of Education, Jiangxi University of Traditional Chinese Medicine, Nanchang, 330004, Peoplersquo;s Republic of China

d Jiangsu Key Laboratory of New Drug Research and Clinical Pharmacy, Xuzhou Medical University, Xuzhou, 221004, Peoplersquo;s Republic of China

摘要：在中医里大戟根被称为狼毒，常被用来治疗结核病。采用多种色谱技术对大戟根的生物活性化学成分研究，获得了15种二萜化合物。根据NMR、UV、IR、HR-ESI-MS、ECD和x射线结晶学等波谱数据，确定了所有化合物为松香烷二萜类似物，包括新化合物eupholides Aminus; H 和7个已知的二萜化合物。在抗结核生物活性测定中，eupholides F-H对结核分枝杆菌H37Ra的增殖有一定的抑制作用，MIC确定为50 mu;M。另外，eupholides G、ent-11alpha;- hydroxyabieta-8(14), 13(15)-dien-16,12alpha;-olide 和jolkinolide F显著抑制人羧酸酯酶2 (HCE 2) 的裂解酶活性，IC50值分别为7.3、150 和34.5 nM。

关键词：狼毒大戟； 大戟科结；松香烷型； 结核分枝杆菌； 人羧酸酯酶2

1.介绍

狼毒大戟根，大戟科(Euphorbiaceae)是一种重要的中药，被称为“狼毒”(Li等人，2016;Zhao and Yang， 2000)。一种名为“解和灵”的临床药物已被用于抑制结核分枝杆菌感染(Li etal，2016)， 该药物由狼毒大戟取物提取而来。目前，许多一线抗结核药物耐药(WHO,2018)被临床报道，使得人们对如狼毒大戟等天然抗结核药物越来越多的关注。 此前，植物化学研究已经揭示了大戟科中含有二萜 (Du等人., 2020; Adelakun等人, 2019; Deng等人, 2019; Jian等人, 2018a,b; Lee等人, 2016; Kuang等人, 2016; Li等人, 2019; Ma等人, 1997; Pan等人, 2011; Pei等人, 1999; Wang等人, 2006, 2010a, 2013a, 2016; Yan等人, 2019; Zhou等人, 2003; Che等人, 1999)， 三萜 (Liu等人，1987;Kuang等人,2014)，多糖 (Liu等人, 2012a,b; Liu等人,2012a,b; Liu等人, 2011), 乙酰苯 (Liu等人, 2003; Du等人,2020), 和没食子鞣质的存在 (Lee等人, 1991)。这些化学成分也显示出多种生物活性，如抗菌，抗结核，具有抗炎作用和细胞毒性作用 (Li等人, 2014; Shi等人, 2017; Wang等人, 2010b, 2011; Uto等人,2012).

为了探索狼毒大戟的生物活性成分，我们在前期工作中分离出了二萜和苯乙酮苷类化合物(Huang等人, 2017; Wang等人, 2017; Wei等人, 2018), 并评估了其对一种名为耻垢分枝杆菌的结核分枝杆菌的抑制作用。在我们持续的工作中，对H37Ra结核分枝杆菌进行了培养，用于分离的天然化合物的生物测定。因此，人们不断地对狼毒大戟的根系进行植物化学研究以及生物活性评估。结果表明，从狼毒大戟根部获得了15种松香烷二萜，其中包括8种新的化合物（图1）。在生物测定实验中，在50mu;M时，二萜6-8抑制结核分枝杆菌的增殖。人羧酸酯酶2作为一种代谢酶，在药物代谢中发挥着重要作用。HCE2抑制剂可影响活性物质的生物利用度，在结核病联合治疗中显示出潜在的应用前景。此外，大部分二萜，特别是化合物7(IC50 7.3nM)、10(IC50 150nM)和12(IC50 34.5nM)均能抑制HCE2的裂解酶活性。

  1. 结果与讨论

2.1. 化合物鉴定

化合物1为无色晶体。通过HR-ESI-MS m/z 395.2070 [M – H]– (calcd. for C21H31O7, 395.2075)和NMR测定（表1和2），确定其分子式为C21H32O7，不饱和度为6。核磁1H谱显示，化合物1包括delta;H4.05（d、J=10.8Hz、H-11）和H-1.22（H-14）的次甲基、delta;H4.32的亚甲基、delta;H3.26（OCH3-12）甲氧基，以及三个甲基在delta;H0.92（s、H-18）、0.90（s、H-19）和1.17（s、H-20）（表1）。 13C核磁共振谱显示存在21个碳，表明存在一种内酯碳酸基(delta;C172.2) ，两个烯烃碳(delta;C132.8和158.9)，一个含氧季碳(delta;C77.1)和半缩酮碳(delta;C110.2)。一维核磁共振波谱数据分析表明，1是一种松香烷二萜，类似于yuexiandajisu E(Shietal.，2005)（见表3）。

进一步比较1和yuexiandajisu E的核磁共振数据，发现主要差异为C-12的含氧取代基和C-17的氧化。1H-1H COSY光谱显示了三个自旋minus;自旋体系：H-1/H-2/H-3、H-5/H-6/H-7和H-9/H-11（图2）。同时，这些碳共振(delta;C110.2、158.9、132.8和172.2的化学位移)证实了1中alpha;，beta;-不饱和gamma;-内酯部分的存在。此外，从OCH3-12到C-12，从H2-17到C-13和C-16的HMBC相关性分别将甲氧基和氧甲基单元分别分配到C-12和C-15。通过NOESY光谱建立了1的相对构型。H-11/H-20、H-14/H-11和H-9/OCH3-12的相关性表明OH-11、OH-14和OCH3-12的beta;取向（图2）。利用Cu Kalpha;辐射异常散射，Flack/Hooft参数为minus;0.03（15）/–0.07（13）(CCDC，2011123)，进行单晶x射线晶体学分析,确定了1的绝对构型是（5R、8R、9R、10R、11R、12R、14R）。带有原子编号的ORTEP图如图3所示。化合物1的结构被确定为松香烷型二萜，命名为eupholide A。

化合物2的光谱数据分析表明，它是1的类似物，分子式为C22H34oO7，质量比1多14个单位。对2和1之间的1维NMR数据进行比较表明，1中的OH-8组分被2中的OCH3-8组(delta;H3.12和delta;C48.3)所取代。2的二维NMR数据证实了这一点，特别是在HMBC谱中观察到的OCH3-8/C-8的长期相关性。在NOESY谱中，H-11/H3-20、H-11/H-14、H-9/OCH3-12、OCH3-8/H-11和OCH3-8/H3-20的相关性建立了OH-11、OH-14和OCH3-12的beta;取向和C-8甲氧基的alpha;取向。2的ECD谱实验分别在202（Delta;εminus;21.3）和265nm（Delta;ε 30.1）处显示棉花的负效应和正效应，分别与1的ECD谱和5R、8R、9R、9R、10R、11R、12R、14R-2的计算ECD谱一致（图4）。根据ECD实验，建立了化合物2的绝对构型。因此，化合物2作为一种松香烷二萜，被确定为eupholide B。

化合物3是一种白色非晶粉末，经HR-ESI-MS测定，分子式为C21H30O6,3的一维NMR谱数据显示，除了额外的烯烃键和羟基取代基外，其结构与1相似。在HMBC实验的基础上，通过H-14/C-7、C-9、C-12和C-15的长程相关性，以及H-7/C-5和C-9的OH-7相关性，建立了烯烃键Delta;8,14。在3的NOESY谱中，观察到的H-7/H-20、H-11/H-20和H-9/OCH3-12的相关性表明OH-7、OH-12和OCH3-12的beta;取向。通过实验的ECD谱和计算的ECD谱确定了3的绝对构型。计算得到的(5R、7S、9S、10R、11R、12R)-3的ECD谱与实验ECD谱相吻合（图4），而计算得到的对映体的ECD曲线与实验ECD数据相反。因此，化合物3也被鉴定为一种松香烷型二萜，命名为eupholide C。

化合物4的光谱数据分析表明，它与3的结构相似，除了一个额外的甲氧基(delta;H3.21，delta;C55.7)。根据在HMBC光谱中观察到的OCH3-7/C-7的长程相关性，甲氧基位于C-7之上。通过NOESY谱中OCH3-7/H-9、OCH3-12/H-9和H-11/H-20的相关性，确定了4、OH-11、OCH3-7和OCH3-12的相对构型为beta;取向。此外，实验ECD和4的计算ECD谱的比较也支持5R、7S、9S、10R、11R、12R-构型（图4）。因此，确定了4的结构作为3的类似物，并命名为eupholide D。

对于化合物1-4，在二萜的羟基上有甲基，特别是OH-12。在目前的工作中，LC-MS/MS对大戟根乙醇提取物中的化合物1-4进行了检测，证实了化合物1-4作为天然化合物的存在。

化合物5为白色非晶体固体。采用HR-ESI-MS测定其分子式为C21H30O6，其质量单位比化合物4少14个。对5和4的核磁共振数据的比较表明，5没有甲氧基。此外，5中C-12(delta;C104.8)的化学位移被Delta;delta;Cminus;2.5ppm屏蔽。结合HMBC光谱数据，建立了5样品的OH-12。H-11/H-20和H-9/OCH3-7的NOESY相关性，表明了OCH3-7和OH-11的beta;取向。结合5R、7S、9S、10R、11R、12R的理论计算（图4），5的ECD谱与4的相似。由此，确定了5的平面结构，并将其绝对构型命名为eupholide E。

化合物6的分子式为C20H26O4，通过HR-ESI-MS m/z329.1757[M – H]lt;

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