以三氟乙酸实现的胺的具有实用性且无催化剂的三氟乙基化反应外文翻译资料

 2021-12-25 16:59:39

英语原文共 6 页

以三氟乙酸实现的胺的具有实用性且无催化剂的三氟乙基化反应

胺类化合物是一类重要的具有生物活性的化合物，并且可以通过引入氟原子来改变其物理化学性质，这在药物化学中是至关重要的。目前用于合成氟化胺的方法依赖于需要特殊处理的对空气和水分敏感试剂或功能受限的强力还原剂。在本篇文章中，我们报道了一种具有显著官能团耐受性的游离胺的实用的、无催化的还原型三氟乙基化反应。在没有严格排除水分或氧气的情况下，反应在常规玻璃器皿中进行，并且使用三氟乙酸作为稳定且廉价的氟源。这个新方法通过对二级胺的直接三氟乙基化或者由伯胺、醛和三氟乙酸的三组分偶联，提供了广泛的与药物相关的官能团beta;-氟烷基叔胺基。原位生成的硅酯种类的减少可以用来解释观察到的还原剂的选择性。

将氟原子引入药物中可用于改变其构象、碱性、效价强度、膜通透性和药代动力学特性1,2。由于这些原因，氟化在药物发现和开发中特别重要3,4。然而，在该领域中，氟的应用较少，且以芳基氟化物为主5-9。鉴于引入氟原子的有益特性，获得更多样化的医药相关氟化结构单元的实用新方法显得尤为重要10-26.例如，beta;-氟烷基胺的碱性低与beta;-氟烷基胺的烃类对应物相比，beta;-氟烷基胺的碱性低（乙胺的pKaH为10.7，而三氟乙胺为5.7）27，并经常表现出下降的急性毒性和增加的代谢稳定性，这些性质使它们在制药领域中非常有吸引力28-32。不幸的是，虽然科学家们已经报道了许多C-H三氟乙基化方法33-38，但是这些方法中用于胺的三氟乙基化的化学试剂仍较少39,40。最广泛使用的方法是用LiAlH4或硼烷还原由三氟乙酸酐生成的三氟甲基酰胺41,42。在该类方法中，使用自燃还原剂需要特殊的预防措施，这限制了该方法在规模上的适用性以及排除了含有其他可还原官能团的反应底物。另外一种方法则是，可在较温和的还原条件下使用高活性的三氟乙醛（沸点18 ℃）或其衍生物43。Hartwig及其同事在最近的工作描述了钯催化的氟烷基胺的N-芳基化反应44。虽然这开辟了一个重要的新的合成路线，但是该方法仅限于以氟烷基苯胺类为底物的反应。

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在本文中，我们报道了一种实用且无需催化剂的，使用三氟乙酸(TFA)，通过还原原位产生的甲硅烷基酯中间体来获得结构多样的beta;-氟烷基胺的方法

结果

反应设计

由于三氟乙酸的实用性、廉价以及稳定性，这对于发展游离胺的氟烷基化的具有实用性的方法是有吸引力的。据我们所知，使用三氟乙酸的还原性氟烷基化反应，仅在Schlenk条件，以铂45或者硼系46中任一种化合物为催化剂才能进行。因此，发展一种具有广泛的官能团耐受性的，通用且实用的合成氟化胺方法，将成为合成氟化胺的有力新途径。

仲胺的三氟乙基化反应

该反应以四氢呋喃作为溶剂，三氟乙酸为1.75 equiv时反应效果最好。重要的是，该反应在常规的实验室玻璃器皿中就能进行。反应在空气进行，并以未除水溶剂反应时，该反应仍可以进行，突出了该方法的实用性。苯基硅烷和三氟乙酸无需纯化即可使用。无环和环仲胺三氟乙基化后，通过快速的柱层析分离，能以良好到中等的分离产率得到三氟乙基化的产物（转化率为70 %-90%）。添加碱性氮原子对该反应是耐受的，甲硅烷基保护的醇以及游离的醇同样也能使该反应发生。如果是后者，羟基在该反应条件下经过硅烷基化反应，硅烷基在碱水溶液处理后能水解掉。最重要的是，在该反应条件下，酯类化合物没有减少。使用LiAlH4的常规酰胺化并还原的方法不可能进行这种转化；使用铂45或者硼系46催化该反应时也无法实现。以苯胺为底物时的反应效果较差，以具有N-甲基的苯胺为底物时，胺的转化率通常低于40 %。

三组分的三氟乙基化反应

我们希望可以利用酸性还原条件对醛和伯胺进行还原胺化以形成仲胺，进行上述所说的仲胺的三氟乙基化反应。在这种条件下，反应中会产生一个复杂的、预期的beta;-氟烷基胺核。和前面的反应一样，这些三组分的偶联可以在常规的实验室玻璃器皿中进行，排除了水分对反应产率低的影响。这个无催化反应的官能团耐受性允许包含还原性不稳定但具有合成价值的官能团，例如烯基，酯基，硝基，氰基，Boc-保护的胺，酰胺，叠氮化物和芳基溴化物等。对酸敏感的官能团，例如呋喃也是可以耐受的。在该反应中氨基酸衍生物的立体构型不发生改变。反应以氯代烷基胺的盐酸盐为原料，在克级条件下制备了三氟乙基化的氯代烷基胺(5.00 mmol)。这个反应过程同样也适用于酮类。

通常，在标准条件下，初始亚胺形成期之后，只需稍作时间或温度的调整，这有利于较难底物的反应。相对于稳定的类似物，以烷基醛为底物时，反应发生较差的转化。在某些情况下，略微增加三氟乙酸的量是有益的。在这些情况下对反应混合物的分析表明，该反应具有竞争性过度烷基化（在伯胺中加入双醛），生成的碱性叔胺起到中和所需过量酸性的作用。其他竞争途径包括初始胺和烷基化胺的酰胺化。

机理研究

研究结果表明，在没有催化剂的情况下，具有较广的官能团耐受性的胺一般三氟乙基化反应是可行的。为了进一步了解该过程并考虑到其显著的官能团耐受性，我们进行了机理探究实验来确定胺的三氟乙基化产物来源。

直观地说，产物可能是由硅烷介导的酰胺化产生的47，然后用活化的硅烷还原酰胺；然而，活化的还原剂与观察到的高官能团耐受性不一致。

实际上，在三氟乙酰胺存在下，哌啶的三氟乙基化导致了三氟乙胺的形成，并完全回收酰胺。该结果破坏了活化的还原剂/三氟乙酰胺中间体的干预，并暗示了单独的三氟乙基化途径。当检测三氟乙酸与胺的当量比时，我们获得了独立胺化途径的进一步证据。当胺和三氟乙酸是等摩尔时，反应能以中等收率得到酰胺产物，并且没有形成胺的三氟乙基化产物。相反，将三氟乙酸的量增加到1.75当量时，能以80 %的产率得到胺的三氟乙基化的产物，仅以6 ％的产率得到酰胺产物。我们接下来考察了一系列羧酸，并观察到产物产率随pKa的变化而变化，酸性越强，胺越多。当使用其他含氯和含氟的酸时，能够合成很多有用的烷基胺，特别是这种烷基胺制备方法很少时，使用该方法，可方便制备。

在排除酰胺还原之后，我们接下来考虑将三氟乙酸或其衍生物原位还原为三氟乙醛。由于该醛具有非常高的反应性，我们可以合理地假设它在反应条件下会快速反应，实际上，我们在三氟乙基化反应过程中不能观察到醛或其衍生物。但是，我们通过1H NMR鉴定可能的中间体，用不足化学计量（20 mol％）的三乙胺代替典型的胺，不能参与胺化或酰胺化反应。在这些条件下，我们观察到苯基硅烷与三氟乙酸反应得到甲硅烷基酯中间体的混合物，此时没有检测到醛。随着时间的推移，由于每个硅中心具有形成三个不同的Si-O键的能力，并且可以形成聚合物氢化硅氧烷，混合物变得越来越复杂。反应在室温下维持24小时后，可以得到几种衍生自三氟乙醛的物质，包括甲硅烷基缩醛（1H delta; 5.10-5.70 3JFH = 4.2 Hz）和三氟乙醇（1H delta; 3.98 3JFH = 8.9 Hz），三氟乙醛（1H delta; 9.43 3JFH = 3.5 Hz）本身也以较少的量存在。这些观察结果与硅烷介导的高度亲电子TFA衍生的甲硅烷基酯中间体的还原一致。这些三氟乙酰氧基甲硅烷基酯对还原的特殊反应性从中描述的竞争反应中进一步显而易见。在这种情况下，含苯基和三氟甲基的甲硅烷基酯都会产生，并分别产生酰胺和胺的产物。

根据这些数据我们描述了胺的三氟乙基化的合理途径，与前述实验一致。具体地，我们提出了以下机理：胺催化的脱氢甲硅烷基酯形成以产生甲硅烷基酯的混合物，从此可以根据三氟乙酸的化学计量产生酰胺或胺产物。在过量的酸（胺的低浓度）的情况下，反应发生了硅烷介导的甲硅烷基酯中间体的还原，得到了甲硅烷基缩醛和半缩醛。已知在该氧化水平下并在乙酸和硼氢化物或硼烷还原剂的存在下43，相关物质与胺一起参与还原胺化反应。在酸性条件下，等当量的43甲硅烷基缩醛与胺能够形成高反应活性的亚胺离子。硅烷介导的亚胺物种的还原观察到产生了三氟乙基化产物。相反，当使用一倍当量的三氟乙酸时，游离胺的浓度更高并且亲电子甲硅烷基酯中间体起到活化酸的作用，从而产生酰胺产物。

讨论

总之，我们已经证明了以三氟乙酸作为稳定实验试剂且廉价的氟源实现了胺的第一次无催化剂参与的三氟乙基化反应。在没有严格排除水分或空气的情况下，反应在常规玻璃器皿中进行。反应可以通过仲胺的直接三氟乙基化或通过伯胺，醛和三氟乙酸的三组分偶联制备多种官能化的叔丁基烷基胺。重要的是，这个反应体系适用于其他羧酸，为合成大范围有用的烷基胺提供了新途径。这个新型的无催化剂反应有望成为构建官能化叔丁基烷基胺的有力途径，从而扩大了氟化有机化合物在药物发现、农业化学、催化和材料科学的应用范围。

基本信息

除非另有说明，否则使用以下程序技术：将玻璃器皿干燥，使用前在烤箱（140 °C）中过夜。所有反应均在氩气下进行。除非另有说明，所有试剂均以提供的方式使用。甲苯和四氢呋喃是从溶剂蒸馏器中获得，并在在氩气下通过钠线储存。薄层色谱在Polgram SIL G / UV254二氧化硅-铝板上进行色谱分析，使用紫外光（254 nm）或KMnO4染色显现。对于快速柱色谱，使用氟化硅胶60,35-70目。 1H为400或270 MHz的NMR数据;13C为101或68 MHz，19F为376 MHz。数据直接从光谱仪或通过带有适当软件的网络PC（Mestrenova或ACD实验室）得到。参考值：对于1H NMR，残余溶剂取 delta; = 7.26（CDCl3），delta; = 4.79（D2O）; 13C的 delta; = 77.00（CDCl3）; 19F-NMR位移参考CFCl3为0.0ppm。相对于NMR计算NMR产率：以一倍或半倍当量的1,1,2,2-四氯乙烷作为内标; 1H NMR（400 MHz，CDCl3）delta; = 5.94（s，2H）。使用以下指定耦合信号的多重性缩写：s为单重态，d为双重态，t为三重态，q为四重态，p为多重态，耦合常数以赫兹（Hz）报告。

一般方法 有关更多详细信息，请参阅补充方法;有关其他数据，支持实验和光谱。

仲胺三氟乙基化的操作方法 在氩气氛围（气球）下向装有水冷凝器的烘箱干燥的10 mL圆底烧瓶中加入四氢呋喃（0.5 mL）和作为游离碱的胺（0.50 mmol）。将反应烧瓶在70℃的油浴中加热，并立即通过微量注射器加入苯基硅烷（123 uL，1.00 mmol），然后加入三氟乙酸（67.0 uL，0.875 mmol）。将反应物在回流状态下搅拌2-4小时，然后使其冷却并浓缩。用乙醚稀释后将该物质用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，将有机层用硫酸镁干燥，并通过快速柱色谱法纯化该物质，得到胺的三氟乙基化产物。

三组分三氟乙基化反应的操作方法 在氩气氛围下向装有水冷凝器的烘箱干燥的10 mL圆底烧瓶中加入胺（0.50 mmol）和醛（0.50 mmol）。加入甲苯（0.5 mL），然后加入苯基硅烷（31 uL, 0.25 mmol）。将反应在70 ℃下搅拌10分钟。然后加入三氟乙酸（67.0 uL，加入0.875 mmol）和另外的PhSiH3 (123 ul，1.00 mmol)，将反应在70 ℃加热16小时，并如上处理，得到三氟乙基化胺。

数据可用性 支持本研究结果的所有数据均可在文章及其补充信息文件中获得

资料编号：[3660]

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