药物颗粒技术：提高药物溶解度，溶出度和生物利用度的方法外文翻译资料

 2022-01-30 20:57:11

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药物颗粒技术：提高药物溶解度，溶出度和生物利用度的方法

Prakash Khadka ，Jieun Ro ，Hyeongmin Kim，Iksoo Kim，Jeong Tae Kim，Hyunil Kim，Jae Min Cho，Gyiae Yun，Jaehwi Lee ，

a药学院，Chung- Ang University，Seoul 156-756，大韩民国

b中央大学食品科学与技术系，Anseong 456-756，韩国

关键词：粒子技术 药物溶解性 水溶性差的药物 溶解度增强 溶出度

摘要：药物颗粒技术用于改善药物化合物的水溶性差，这（水溶性差）限制了体内生物利用度，因为它们在口服给药后在胃肠液中的溶出度低。颗粒技术包括几种方法，从传统的尺寸减小过程到更新的、新颖的颗粒技术，这些技术可以改变药物的溶解性，并且产生了易溶于水的固体粉末形式的药物，并且可以容易地配制成各种剂型。本文综述了固体颗粒技术在改善水溶性差的药物的溶解度、溶出度和生物利用度方面的研究进展。

1.背景

1.1。药物溶解度和生物利用度

溶解度、溶出度和胃肠道通透性是控制药物吸收速率、吸收程度及其生物利用度的基本参数，这一点已得到很好的解释[1]。药物的水溶性是一种基本性质，它对药物口服后的吸收起着重要作用。它还控制药物的肠胃外给药的可能性，并且在药物设计和开发过程中对于药物性质的操作和测试是有用的。药物溶解度是一种平衡措施，而且当溶出时间有限时，固体药物或剂型中药物进入溶液的溶出速率至关重要[2]。虽然药物的口服生物利用度取决于关于水溶性，药物渗透性，溶出速率，首过代谢和对外排机制的敏感性，水溶性和药物渗透性也是口服生物利用度的重要参数[3]。在药物发现中，近年来不溶性候选药物的数量有所增加，近70％的新候选药物水溶性差[4]。对于这些候选药物，水溶性差和在胃肠液中溶出差是口服给药后体内生物利用度的限制因素。因此，体外溶出度已被认为是药物开发中的一个重要因素，因此提高难溶性药物的溶出速率和提高其生物利用度是制药科学家面临的一项重要挑战[5,6]。

1.2。生物药剂学分类系统

生物药剂学分类系统（BCS）是基于药物水溶性和肠道通透性对药物进行科学分类，与药物的体外溶出度和体内生物利用度相关[1,7]。当与药物的体外溶出特性相结合时，BCS考虑两个主要因素：溶解度和肠道通透性，它们决定了固体剂型口服药物吸收的速度和程度，最终决定了其生物利用度[8]。由于这个原因，BCS是药物开发的基本工具，特别是口服药物产品的开发。美国食品和药物管理局（FDA）对BCS中药物溶解度分类的标准是基于立即释放（IR）口服产品中的最高剂量强度[8]。 高溶解度的药物是指能完全溶解在不大于250ml的、pH值为1.0-7.5的水性介质，否则为低溶解度药物。另一方面，渗透性分类直接基于药物在人体肠道的吸收程度，或间接地基于药物在人体肠膜，动物或体内模型的传质速率的测量[7,8]。当基于质量平衡或与静脉注射的参考剂量相比，确定肠吸收的程度为90％或更高时，药物被认为是高度可渗透的。 BCS II类药物的生物利用度很可能是溶出度限制的。但由于药物的高渗透性，BCS II类药物一直是近年来药物溶解度提高研究的焦点，并且已经开发了几种这类化合物的制备方法[9,10,11]。在III类药物的情况下，生物利用度的渗透率有限，但溶出可能很快发生。因此，对于III类药物，配制具有吸收促进剂的IR固体剂型可以是改善其渗透性的一种可行性配方选择[4]。但是对于BCS IV类化合物，生物利用度受到溶解性和肠渗透性的限制。由于膜渗透性低，BCS IV类药物通常不适合药物开发，因为单独的溶解度和溶出度增强可能无助于提高其生物利用度。然而，由于它们的渗透性问题，这些类型的化合物是不容忽视的。因此，目前用于BCS II类药物的方法与吸收促进剂一起，可用于配制IV类化合物[4]。IV类化合物的另一种制剂开发方法是在先导物优化阶段选择具有更合适理化性质的较佳药物候选[12,13]。

1.3。药用粉末科学

从最古老的人类职业之一来看，粉末技术现已从艺术转变为科学，其主要适用于食品，化学和制药行业[14]。不仅活性药物，而且大多数药物赋形剂都以粉末形式提供，这使得粉末技术科学成为制药工业和制药学中不可避免的学科。除了基本的传统工艺如研磨，混合和配制外，制药工艺还包括粉末和颗粒性质的改进，以产生具有增强的溶解性和溶出的新型药物配方。制药粉末技术研究材料，配方，添加剂和工艺，以实现颗粒或复合材料的所需性质或性能[15]。活性药物物质或赋形剂的颗粒性质在剂型制造和性能中起重要作用。制药粉末技术还涉及表面工程领域，通常通过表面化学和表面形态的应用进行探索。总之，颗粒形状，尺寸，粘合性，形态，粗糙度，润湿性，密度，表面化学，可塑性，硬度，脆性和吸湿性等性质对于成功的剂型设计和开发是重要的。最终，实施这些策略是为了生产易溶于胃肠道的药物产品，因为胃肠道中的不完全溶解会严重限制其口服药物化合物的生物利用度[16]。

表一—具有药物特征的生物药剂学分类系统（BCS）

BCS分级

可溶性

渗透性

吸收程度

例子

Ⅰ

高

高

高

美托洛尔，恬尔心，普萘洛尔

Ⅱ

低

高

高

苯妥英，硝苯地平，达那唑

Ⅲ

高

低

易变

西米替丁，阿昔洛韦，卡托普利

Ⅳ

低

低

低

氢氯噻嗪，紫杉醇，呋塞米

1.4。颗粒技术：增强溶解度的工具

药剂学中的颗粒技术是一种改变难溶性药物的物理化学，粉体学和生物药剂学性质的技术，从而改善其溶解性。在各种溶解度增强技术中，药物产品的物理改性如减小粒径和改变晶型是增加药物溶解度的常用方法[17]。除了传统的微粉化技术，颗粒技术现在将各种颗粒和纳米粒子工程过程作为改善药物溶解度的有希望的方法[5]。

2.常规的粒径减小技术

粒径减小是改善药物溶解度的最古老的策略之一，因为药物的溶解度与药物粒径本质上相关。当颗粒尺寸减小时，药物的较大表面积允许表面积与体积比的增加，从而增加可用于溶剂化的表面积。因此，常规使用粒径减小技术来提高难溶性药物的生物利用度[2]。许多策略如多态性，成盐，同晶形成和赋形剂的添加也略微增加了不溶性药物的溶解度，但由于提高生物利用度的成功率低，并且在某些情况下由于产生毒副作用[18]。由于这个原因，粒径减小仍然是增加药物物质溶解度而不改变药物化学性质的安全方法。众所周知，颗粒尺寸的减小和颗粒表面积的相应增加，增加了该物质的溶解速率，如19世纪晚期着名的NoyeseWhitney方程[19]所述。然而，与对溶出性质的影响相比，粒径的减小对药物的溶解度的影响相对较小，因为它不会改变颗粒的固态性质。威廉姆斯等人（2013年）和孙等人（2012）已经分别报道了粒径减小确实对物质的动力学溶解度有影响，并且根据Ostwald-Freundlich方程（方程式（1）），溶解度在将粒径减小到1mm以下（0.5mm半径）时显着增加）[2,20]。这是因为尺寸减小到1毫米以下会增加溶剂化压力，导致溶解度增加，并且还会导致溶质间相互作用的破坏，从而减轻溶解过程，从而使增溶过程变得容易[21]。

其中，Cs是饱和溶解度，Cinfin;是由大颗粒组成的固体的溶解度，V是颗粒的摩尔体积，R是气体常数，T是绝对温度，r是固体密度，r是颗粒半径。

尽管减小粒径小于1mm适合于改善溶解度，但是现在已经开发出粒子技术以将粒度减小到纳米级范围。传统的粒度减小仍然是基本的尺寸减小程序，但是粒度减小技术现在涉及纳米技术和纳米化，其被广泛研究用于水溶性差的药物的制备过程[18,22]。根据Williams等人的研究，颗粒尺寸减小到纳米尺寸范围涉及两个过程，即“自下而上”和“自上而下”技术。自下而上的技术，例如“受控结晶”和“溶剂蒸发后的沉淀”，从溶解的分子开始，然后通过向非溶剂中加入溶剂使其沉淀。同样，“珍珠粉碎”和“高压均质化”等加工技术是涉及湿磨的分解方法，与传统的尺寸减小技术相比，它可以提供更有效的尺寸减小[2,23]。本综述讨论了涉及粉末和颗粒技术的粒径减小技术。

2.1。机械微粉化

微粉化是一种常规的降低粒径的技术，是增加BCS classII drugs溶解度的常用方法[18]。这是一种简单的技术，它指的是指将粗药粉转化为平均粒径在2-5 micro;m范围内，只有极少部分颗粒低于1micro;m尺寸范围[23]。微粉化不会增加药物本身的平衡溶解度，而是通过增加活性成分从药物颗粒中溶解或扩散的比表面积来增加溶解速率。通过机械粉碎（例如粉碎，研磨和研磨先前形成的大颗粒）来实现药物的常规尺寸减小。这些过程中的尺寸减小通过压力，摩擦，磨损，冲击或剪切进行。喷射磨机，球磨机和高压均质化通常用于药物的机械微粉化，流体能量磨（喷射磨）中的干磨是最优选的微粉化技术[24]。在各种研究中已经报道了所有这些尺寸减小方法，以提高水溶性差的药物的溶出度和生物利用度减小它们的尺寸并增加药物的表面积。

2.1.1。喷射研磨

气流粉碎机利用流体的能量（高压空气）用于实现药物粉末的超细研磨。它具有干燥，粒度分布窄，无污染，适用于热敏药物等优点[25]。在Jinno等人进行的一项研究中，通过研磨改善了难溶性药物西洛他唑的体外溶出速率，并且在通过喷射研磨产生的西洛他唑悬浮液的吸收中观察到生物利用度的适度提高[26]。然而，在同一项研究中，对于西洛他唑的纳米晶体悬浮液，观察到生物利用度显著提高，表明将药物粒径减小至纳米尺寸范围更有效地提高了水溶性差的药物的生物利用度。在另一项研究中，BCS II类药物，布洛芬也通过连续气流粉碎机同时进行微粉化，从而提高溶出速率，同时避免常规微粉化的缺点，如结块，流动性差，预期损失大、容重低、溶出度改善不明显或没有改善。在此过程中，在此过程中，布洛芬粉体经同时微粉化处理，微粉粒度范围为5-10nm。根据诺伊斯惠特尼方程，溶解行为的增加归因于颗粒表面积的增加。

2.1.2。球磨研磨

球磨机通常是圆柱形破碎装置，用于通过围绕水平轴旋转来研磨药物粉末。该装置部分填充有待研磨的材料加上研磨介质，通常是陶瓷球，鹅卵石或不锈钢球。早在1995年，Liversidge和Cundy报道球磨可用于制备水溶性差的药物达那唑的纳米颗粒制剂，与常规达那唑颗粒的水悬浮液相比，其在比格犬中显示出增强的生物利用度[28]。用于制备尺寸减小的球磨技术对于制备与聚酯化合物一起制备的无定形粉末也是必要的，如Pattersonet al。制备无定形形式是改善药物溶出度的重要方法，因为无定形状态比结晶形式更容易溶解，因为无定形形式的吉布斯自由能更高[29]。在他们的工作中，Patterson等人。使用三种水溶性差的药物（卡马西平，双嘧达莫和吲哚美辛）与聚合物聚乙烯吡咯烷酮K30（PVP K30）在1：2药物聚合物上的玻璃碎片溶液。玻璃溶液被称为无定形固体，其中溶质（药物）在分子水平上分散在固体溶剂（聚合物） [30]。发现使用球磨机制备玻璃溶液可有效地制备单一的均相无定形相，并且与通过喷雾干燥制备的相同药物的玻璃溶液相比，还发现溶解速率更高。这表明球磨技术在制备难溶性药物的均匀无定形制剂中的适用性，是提高难溶性药物溶解度的重要方法。

2.1.3。高压均质化

高压均质化（HPH）是一种自上而下的技术，是一种广泛使用的技术，用于制备水溶性差的药物的纳米悬浮液。据报道，它的使用可提高溶出率几种水溶性差的药物，如螺内酯，布地奈德和奥美拉唑的生物利用度，通过有效的尺寸减小到纳米尺寸范围[17]。众所周知，HPH克服了常规尺寸减小方法的缺点，例如非晶化，多晶型转变和由于传统研磨工艺过程中的高效机械能而造成金属污染 [31]。由于这个原因，HPH特别有利于粉碎药物颗粒。在HPH中，待粉碎的固体首先分散在合适的流体中，然后在压力下通过高压均化器的纳米孔径阀，这基本上是悬浮液以高速通过的瓶颈，然后突然经历突然的压力下降，湍流条件和空化现象。因此，颗粒的粉碎是通过颗粒相互碰撞，与均化器碰撞和空化来实现的，在这个过程中影响均质化的两个因素是压降和穿过均化器的次数[17,31,32] .HPH与水性非接触性流体相容（HPH既可用水溶性媒介也可以用非水性媒介），并且可以使用不同的加压流体如二氧化碳和1,1,1,2-四氟乙烷，这样这些流体在压力释放时可以经历无残留蒸发，并且微粉化产物可以如Kluge等人在他们的研究中所建议的那样直接恢复成干粉形式[31]。连同它们在口服剂型中的适用性，HPH还广泛用于制备水溶性差的药物的肠胃外制剂。该方法被认为适用于肠胃外制剂，因为不存在研磨介质污染的风险，并且高压环境能够通过消除潜在的污染物来防止微生物污染[2]。 Muller和Peters在1998年成功证明，HPH可用于配制难溶性药物的纳米悬浮液，如泼尼松龙和卡马西平，这些药物可被认为可用于肠胃外给药[33]。 据报道Hecq等人，成功地将硝苯地平配制成纳米颗粒，其显示出增强的溶解性和改善的饱和溶解度，并且已经表明HP

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