机械力在染色质调节中的新兴作用
Yekaterina A. Miroshnikova1, Michele M. Nava2 和 Sara A. Wickström2,3,*
摘要
细胞持续受到一系列机械信号的影响，如剪切应力、压缩、不同组织的刚度和应变，它们通过机械力转导的机制来适应这些影响。虽然在这个过程中细胞粘附受体起中心作用的模型已经建立，但直到最近我们才意识到机械信号的传播远远超过了质膜和细胞骨架，并直接传递到核内。此外，核骨架、核纤层和染色质的力学性质的变化对细胞反应和对外部机械信号的适应至关重要。在这方面，核纤层和周围细胞骨架的动态变化改变了细胞核的力学性质，从而保护了遗传物质免受损害。这种机制的重要性突出表现为一种使人衰弱的遗传疾病，这种疾病被称为“核纤层蛋白病”，它是由核纤层的机械阻力造成的。不太明显的是，令人兴奋的新兴概念之一是染色质本身是细胞核的活跃的流变元素，它在施加力时发生动态变化，从而促进细胞适应不同的力环境。本综述旨在通过讨论这一领域的最新文献，并提出细胞骨架和染色质介导的对机械应激反应的综合模型来强调这些新兴概念。
关键词：机械力转导，核，核纤层，核骨架，核机械响应
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引言
细胞不断地暴露在其物理微环境的动态变化中;这需要在短时间(几秒到几分钟)和长时间(几小时到几天)尺度上，对所有细胞间隔进行生化重组和物理重塑。在这方面，除了大部分细胞的遗传物质，细胞核是最大和最硬的稳定的细胞间结构(BoothGauthier et al.2012;Dundr et al .,2004;Dundr Misteli,2001;Misteli et al .,2007)。由于它的硬度，细胞核特别需要能够感知和迅速反应机械力的变化，最近的研究已经开始揭示这些反应的分子机制和生理后果。
原子核是由一个类似于液体的核膜(NE)包围的，它由内核膜(INM)和外核膜(ONM)组成，内含核孔复合体。NE封装了纤维中间纤维的组装，在INM下面的薄片，作为NE的主要结构组成部分(Belaadietal.2016;Isermann Lammerding,2013)。这些薄片相互作用，并在功能上得到其他细胞骨架蛋白的支持，例如肌动蛋白单体和聚合物，肌凝蛋白和运动蛋白，肌联蛋白，核分裂器(NuMA)和其他(西蒙和威尔逊，2011)。细胞核中不溶的、不溶的部分统称为核骨架(Dahl和Kalinowski, 2011)(参见专栏1中的术语表)。重要的是,原子核是通过链接器核骨架和细胞骨架复杂蛋白质(LINC蛋白)机械地拴在细胞外环境,最明显的是SUN蛋白和nesprins(Crisp et al., 2006), 它们分别锚定在INM和ONM内,并且可以绑定收缩细胞骨架,通过粘附或邻近细胞复合物与细胞外基质相互作用 (Belaadietal,2016;Heoetal。2016;马丁斯et al .,2012)。因此，NE与收缩细胞骨架直接相关。关于NE的结构的更详细的信息，请参考最近关于这个主题的一些评论(Cho et al.2017;Ungricht Kutay,2017)。
与上面的观点一致，和等离子体膜一样，NE不仅是一个重要的隔离结构，也是一个高度动态的力量感知屏障。这部分是由于它含有LINC (Cho et al.2017)和相关的机械传感蛋白，如LEM家族蛋白emerin (Guilluy et al.2014;Le et al.2016)，但也有核纤层蛋白自身的力学性能适应性的原因(Denais等，2016;Thiam et al .,2016)。核纤层是一种可变形的固体弹性外壳(Rowat et al.2006)，因此是一种理想的结构，可以发挥原子核的机械适应和机械响应功能，能够缓冲来自原子核内外的机械刺激。这种缓冲是为了协调内部核成分(Rowat et al.2006)的压缩凝胶状特性与刚性核骨架(Kumar et al.2014;西蒙和威尔逊,2011)。
在细胞核深处，除了NE和核纤层外，还有一种染色质形式的细胞遗传物质，这是一种DNA和组蛋白的复合体。组蛋白的DNA堆积程度决定了DNA转录的可用性。当不积极转录时，DNA处于紧密包装的异染色质状态，而当它被松散地包装并可用于转录机构时，它被称为常染色质。通过一系列翻译后修饰（例如甲基化和乙酰化）的染色质重塑允许两种状态之间的转移，这一过程与细胞死亡的表观遗传调控密切相关(Laugesen和Helin, 2014;Tessarz Kouzarides,2014)。有趣的是，虽然染色质表面上不是与细胞核的外部结构成分相结合，而是嵌入液体样核质中，但异染色质状态下的染色质通过核纤层蛋白相关染色质结构域（LAD）与NE紧密地物理连接（Lemaicirc;tre和Bickmore，2015年）。此外，异染色质是相当活跃的，在许多拓扑变化中，特别是在复制和压缩的染色体上，它本身是内部机械刺激的主要来源(Kumar et al.2014)。而且，事实上，尽管它在全局范围内可能表现得像液体(Belaadi et al.2016)，但在较短的时间内，各种异色蛋白元素的松弛和扭转重排可能会消耗掉可能会破坏遗传物质的机械能(Kumar et al.2014)。因此，染色质作为内部机械刺激以及吸收力的元件似乎是核内的活性机械传感器和机械应答器以及核层和核/核周肌动蛋白。这篇综述将讨论在细胞核内和它的成分，特别是染色质，
以及这些机械力对细胞生理和疾病的功能影响的机制。
核纤层-染色质界面的机械应力响应
细胞核纤维网状细胞与其他细胞骨架组装体显然不
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框1.专业术语 核骨架：也被称为核基质，是指细胞核的丝状，不可溶成分。它主要由中间型V型细丝组成，它由lamin蛋白组成，还含有肌动蛋白，血影蛋白和驱动蛋白。细胞质细胞骨架丝相互连接并通过LINC复合物的蛋白质与核骨架连接。 流体：在施加的剪切应力（即与流动方向平行）下不断变形（流动）的物质。 粘度：流体阻力的度量。具有高粘度的流体响应于压力而抵抗运动和应变。 刚性：物体的刚性，它抵抗作用力变形的程度。弹性：在去除力的作用下，形成强大的力，并恢复到原来的大小和形状。 粘弹性：材料的性质与变形时的弹性特征不同。生物材料以及合成聚合物显示出显着的粘弹性效应。由于其粘度，粘弹性材料具有取决于时间的应变率。粘弹性材料在施加载荷时消耗能量，随后被去除，而纯粹的弹性材料则不能。 流变学：描述具有复杂微观结构的材料和物质（例如聚合物，体液和其他生物材料）在力作用下的变形和流动。 雷诺数：是惯性粘滞力，通常用来描述流体流动模式。在低雷诺数下，粘滞力占主导地位，发生层流（光滑的，恒定的）流体运动，而在其他情况下，流动是湍流。 |
同(Turgay et al .,2017), 这种独特的结构，以及不同亚型和水平的动态变化，最有可能促进核纤层的能力承受和适应广泛的机械损伤。由LMNA基因编码的A型核纤层蛋白（核纤层蛋白A / C）的流变学改变，来满足细胞核对塑性变形的细胞需求。这些包括表达，磷酸化，甚至是机械展开的变化(Cho etal,2017)。这种流变学改变促进了具有固有组织特异性的核力学以确保正确的组织特异性功能(Swift et al .,2013), 促进间充质干细胞分化期间的核僵化以诱导分化基因表达程序(Heo et al .,2016),或通过密闭环境诱导细胞迁移期间核软化(Cao et al .,2016;Denais et al .,2016;Skau et al .,2016;Thiam et al.2016)在保持遗传完整性的同时确保成功的通过狭窄的三维空间(图1)。核纤层的受力功能以及进行流变改变的能力对细胞功能是至关重要的,因为核纤层的损耗会导致细胞无法抵抗由物理约束和机械刺激的机械应力,导致NE破裂和细胞死亡(Harada et al .,2014)。令人印象深刻的是,除了提供能够承受机械载荷的弹性核壳层外，通过修改其自身的流变性(见术语表框1),核纤层蛋白A / C也消散机械应力通过修改核内的基因组的分子动力学相互作用不同负载下的遗传物质(Bronshtein et al .,2015)。这个功能需要复杂的控制，因为即使是对全部组织的增量修改和特定基因区域的差异包装也可能对基因活动产生深远的影响，从而改变细胞状态(Pombo和Dillon, 2015)。
肌动蛋白与机械诱导的细胞核和染色质状态的重组密切相关的另一个关键组成部分是肌动蛋白。最近的研究已经开始解释核肌动蛋白在维持核完整性方面的生物物理作用。Feric等人使用非洲爪蟾卵母细胞作为模型系统，这个模型系统由重力发挥主导作用大型细胞（gt; 1mm）和核（约400mu;m，通常被称为胚泡）组成，他们证明了核肌动蛋白提供了稳定和支持液体，如核体和核糖核蛋白液滴（包括核仁和组蛋白座位体）的乳液的粘弹性网格（参见专栏1），否则这些液滴会由于重力蠕变而沉降，聚集和融合（Feric和Brangwynne ，2013; Feric et，2015）。虽然对于大多数具有低雷诺数的10mu;m大小的真核细胞（指示光滑恒定的流体运动;参见专栏1中的词汇表）和相对均匀的密度，通常可以忽略重力应力，该工作表明细胞核内及细胞周围细胞骨架结构的可扩展性和适应性。根据这一观点，研究表明，短肌动蛋白丝能够组装成在核浆中形成粘弹性网的支架来组织核含量(Belin et al.，2013)。同样，在细胞核内引导和组织遗传物质的能力，特别是对细胞外信号的反应，使核苷酸在介导核机械传感和机械力转导方面具有很强的指导作用。
事实上，最近的一些研究已经将核肌动蛋白的作用扩大到非聚合形式，这是许多转录因子的关键因素（Grosse and Vartiainen，2013; Treisman，2013; Virtanen and Vartiainen ，2017）。重要的是，我们最近发现，通过核肌动蛋白作用的细胞外力直接涉及修饰染色质组织(Le et al. 2016)。具体而言，我们已经发现，机械应变直接传递到染色质，而染色质借助于非肌肉肌球蛋白IIA（NMIIA）和emerin，形成核周肌动蛋白环，使其在核周围累积以促进F-肌动蛋白聚合，从而建立肌动蛋白-NMIIA-emerin复合体的核机械感应作用（Le et al. 2016）。有趣的是，在emerin在此同时减少了与lamin A/C的联系，使这两种结构的强制分离(Leetal.，2016)。核周肌动蛋白的这些大规模变化伴随着游离核G-肌动蛋白库的减少，导致全局转录抑制（Le et al. 2016）。核肌动蛋白调节转录的精确分子机制仍有待进一步的研究，但这项工作为其提供了最初的证据，证明了细胞骨架和转录状态响应机械应变的直接耦合。
综上所述，这些数据表明了核/核内肌动蛋白和核层之间以介导对机械应力的核反应进行动态结构对话。核纤层为细胞核提供了可靠的机械完整性和机械防御，但是它也有了新的一些机械应答的挑战，例如细胞通过狭窄的孔或通道迁移。这些情况可能有利于依赖于光的机械适应和应力耗散机制(即变形)在细胞质细胞骨架，以及细胞核和核骨架。一直以来，最近的一些研究已经开始解释这种核机械适应性和细胞可塑性的机制。 由此可以设想，在发生僵硬核膜的重组和/或解体的同时，核周F-肌动蛋白环组装增加了核顺应性，同时仍然能提供对遗传物质的足够的机械保护。这对于需要高度细胞和核变形的外部机械应力的情况是很重要的，正如已经显示在通过复杂的微环境迁移的癌症和免疫细胞一样。僵硬的
核纤层是迁移的障碍的第一个迹象之一来自造血谱系的研究，其中在血液中流动的有核细胞谱系比骨髓驻留细胞显示出更低的核纤层水平和更高的核顺应性，这些细胞通过狭窄的毛孔迁移（Shinetal. 2013）。有趣的是，最近的研究进一步观察到核破裂是在迁移过程中频繁发生的事件，导致DNA损伤在这个位点(Denais etal.，2016;Haradaetal.，2014;Raabetal.，2016;Skauetal.，2016;Thiam et al .,2016)。由于DNA修复蛋白由于其在核收缩部位(Irianto et al.， 2016)的移动性而被排除在外，这种损伤可能会进一步延续下去。与此一致的是，具有核周F-肌动蛋白的更具弹性的核和来自核破裂的层保护的细胞中的核纤层蛋白A / C降低(Denais et al., 2016; Skau et al., 2016; Thiam et al., 2016)。然而有趣的是，虽然高水平的核纤层蛋白A / C清楚地增加了核膜包裹损伤的频率，但核纤层蛋白A / C耗尽的细胞长期显示存活率降低，突出了该蛋白在促进DNA修复中的重要性(Harada et al., 2014; Raab et al., 2016)。另一方面，由迁移引起的核变形和DNA损伤引起的基因组不稳定性已被证明可以促进癌症的异质性(Irianto et al，2017a)，在核力学、基因组完整性和表型转化之间建
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