以非诺贝特纳米脂质为载体加载的喷雾干燥器外文翻译资料

 2022-03-27 19:16:30

英语原文共 9 页，剩余内容已隐藏，支付完成后下载完整资料

原创学术论文

以非诺贝特纳米脂质为载体加载的喷雾干燥器

Dengning Xia a,b,1, Neha Shrestha a,1, Jacco van de Streek a, Huiling Mu a, Mingshi Yang a,c,d,*
a Department of Pharmacy, Faculty of Health and Medical Sciences, University of Copenhagen, Universitetsparken 2, Copenhagen 2100, Denmark
b Shanghai Institute of Materia Medica, Chinese Academy of Sciences, Shanghai 201203, China
c Department of Pharmaceutics, School of Pharmacy, Shenyang Pharmaceutical University, Shenyang 110016, China
d Key Laboratory of Smart Drug Delivery, Ministry of Education; Fudan University, Shanghai 201203, China

摘要

通过水分散将纳米脂质载体(NLCs)变成干粉的转化是非常有用的，也是提高其稳定性的一个必要条件。在这项研究中,水的分散工作包含对非诺贝特的干燥,细化和重建的一系列过程从而实现喷雾干燥。中心复合表面设计（CCFD）主要研究脂质比对保护剂（甘露醇、海藻糖）和喷雾粉末干燥结晶度对产量和干燥残余水分含量造成影响。他们的线性关系（）是在喷雾干燥粉末晶体含量之间建立的，对甘露醇海藻糖的比例为3:7到10:0（w/w）。喷雾干燥无水分散体使用甘露醇、海藻糖混合导致的NLC颗粒大小与重建的水相比有所增加。在初始水分散后，通过减少甘露醇和海藻糖在干燥粉末的结晶度的比值来降低水的NLC重建。然而，随着甘露醇与海藻糖比例的增加，会造成干粉的产率和残余水分含量下降，脂质纳米粒能够保持从药物掺入并且维持喷雾干燥后的药物释放曲线以及实验模型的稳健性，由此喷雾干燥转化是一种可行的技术。

1、 介绍

脂质纳米粒、固体脂质纳米粒（SLNs）和纳米结构脂质载体（NLCs），是以生物相容性和可生物降解的固体/液体脂质为基质的创新药物载体系统。这些脂质纳米粒有广泛的应用领域，包括提高口服生物利用度和皮肤药物递送。脂质纳米粒常在水相中制备，将脂质和药物先熔化后分散在含有表面活性剂的热水中，通过高压均质或超声处理方法形成乳状液，最后将热乳液冷却下来，使熔化的脂质颗粒凝固。在此过程中，过冷熔体含脂类的药物通常会首先形成，随后的结晶脂质将在储存期间发生。SLNs和NLCs的主要缺点是它们的物理化学稳定性不够稳定，如粒子的生长，不可预知的凝胶，药物排出存储或意想不到的动态多态转换的脂质颗粒。

脂质纳米粒的水分散体转化为干粉对提高稳定性是非常必要的。水性分散体可通过喷雾干燥成干粉，细粉转化，重建可以存储很长一段时间。干燥的粉末可以很容易地进一步转化为最终产品，如片剂或胶囊。喷雾干燥在制药工业中应用广泛，例如水溶液或悬浮液，在热气流中雾化并快速干燥以形成固体微粒。碳水化合物的辅料，如甘露醇、海藻糖，经常被添加作为保护剂或调理剂，使稳定的微粒截留在微粒基质提供一定程度的保护，生产纳米颗粒。这些碳水化合物在水中溶解，因此纳米粒子可以重组。

喷雾干燥产品的性能，如屈服，分散在水后水分含量和粒度，可以通过工艺参数包括脂质纳米颗粒的浓度和碳水化合物来影响。碳水化合物的结晶倾向也对粒子的形成存在潜在影响，喷雾干燥颗粒的再分散，这些参数的优化涉及大量的变量，这往往是费时和昂贵的评价指标。应用实验设计（DOE）在这样的情况下，可以大大减少实验次数而不影响最终产品的质量。中心复合面心设计（CCFD）是最广泛使用的设计，有效地评估了几个变量对反应的影响，CCFD是一个灵活的设计，分析了各个因素在不同层面上的水平，是整个设计空间的一个高质量的预测，一些研究已经对NLCs和冷冻干燥固化执行，但是对于以使用喷雾干燥的固体粉末的变换还只有有限的研究。

在这项研究中非诺贝特作为模型药物，非诺贝特主要用于原发性高胆固醇血症或混合性血脂异常，但非诺贝特水溶性差，所以非诺贝特的口服吸收不良。我们以往的研究表明，非诺贝特的口服吸收可提高NLCs。然而，NLCs的悬挂在物理层面上是不稳定的长期存储。但通过对非诺贝特的喷雾干燥法或干燥成粉，可以改善贮存稳定性。甘露醇、海藻糖可以作为常用的纳米颗粒或蛋白质在冷冻干燥过程和喷雾干燥过程中充当干燥保护剂。在喷雾干燥过程中，甘露醇会产生结晶物质，而海藻糖是喷雾干燥后的非晶态物质。然而，在干燥的过程中会影响纳米粒子的重建，这些保护剂的结晶度并没有被完全理解。在本研究中，我们通过改变甘露糖醇与海藻糖在配方中的比例，调整了喷雾干燥的结晶度，为了影响结晶度的粉脂而采用DOE方法，研究了喷雾干燥工艺对NLC的重构内容。

2、 材料与方法

2.1材料

非诺贝特（纯度ge;99%）购自Sigma Aldrich（德国），Glycerol Monostearate（40 ~ 55）（GMS），月桂基硫酸钠（SLS）和中链甘油三酯（MCT）（哥本哈根，丹麦），Poloxamer 407（Lutrol F127）是从巴斯夫公司（德国）获得的。从VWR国际有限公司获得了Mannitol（英国）和Trehalose从vvw BDH prolabo获得（比利时）。

2.2 NLCs的制备

NLCS的制备根据我们以前的出版物。简而言之，权衡脂质混合物的GMS／MCT（1.25克／0.625克）和药物（0.125克）已在水浴上加热至75到80°C融化，熔点脂质成分约为60°C含药脂质熔体分散在连续搅拌20毫升热表面活性剂水溶液的含3%泊洛沙姆407和0.1%烧结温度相同（w/v）在磁力搅拌下形成O/W乳液。O／W预乳化与超声探头组（50／60 kHz，230V，化工公司，瑞典）80%幅10分钟与2超声爆裂的其次是2S暂停。最后，形成O/W型乳剂可以冷却到室温形成纳米脂质微粒。

2.3通过喷雾干燥转换的NLCS液体分散到干燥的产品

脂质纳米颗粒悬浮液固化，使用BUuml;CHI B-290小型喷雾干燥机（BUuml;CHI、瑞士）。两个流体喷嘴使用同流和空气作为干燥介质在一个开放的循环模式。入口温度保持在100°C，出口温度保持在50至55°C，通过调整蠕动泵率（%），使干燥气体流量保持在33立方米/小时，雾化气体流速为667升/小时。样品溶液与20%（w / w的）的固体含量制备具有不同的脂质碳水化合物比和甘露糖比海藻糖，纳米颗粒悬浮液在喷雾干燥器中以4～5 mL／min的速率进行。

2.4 NLCs悬浮液和喷雾特性的干粉

2.4.1 粒径、粒径分布及Zeta电位

粒子大小、粒度分布和Zeta使用Zetasizer Nano ZS测定悬浮的NLCS电位（马尔文仪器，英国）。确定的平均流体力学直径为粒径，颗粒粒径分布的多分散指数（PDI）。测量是在25°C下对样品进行稀释，Milli-Q水的浓度是分析前的25倍。Malvern DTS V5.2软件进行数据采集与分析，喷雾干燥粉末重新分散在水浓度为1%（W/V）的Milli-Q中，利用涡轮30 s后再重组分散，分析在稀释25倍之前Zetasizer从而获得粒径、多分散性指数和Zeta电位。

2.4.2 包封率和总药物含量

药物包封率的测定是间接测定制剂中的总的药物和游离药物在水相中的纳米粒子分散。通过超滤装置与离心分离的配方中的游离药物，离心过滤器（超滤ultra-0.5、Millipore）与50 kDa的分子量截止使用。将0.5脂质纳米颗粒悬浮液准确称取并放入离心机的过滤室的上部，并使它在7000 rpm离心15 min。在室温下超滤是利用高效液相色谱法，对于总的药物含量计算，准确的采取0.5毫升的脂质纳米粒悬浮液，并加入4.5毫升丙酮，将溶液加热至50°C，保证脂质和药物完全溶于丙酮，然后将溶液冷却至室温并用0.45mu;m过滤器过滤，滤液经流动相稀释100次。利用方程（1）计算药物包封率。实验一式三份（N = 3）。

（1）

：在悬浮液中游离药物、药品总金额、总悬浮。衡量喷雾干燥总药物含量是将0.260毫克胶囊粉末，含有非诺贝特金额在0.5毫升的NLC分散然后称重，并将0.5毫升水和4.5毫升丙酮被添加到它的当中。将分散体加热至50°C，从脂质纳米粒中提取非诺贝特，分散至室温，用0.45mu;m过滤，滤液经流动相当稀释100次，用高效液相色谱法测定。在Dionex HPLC系统进行了高效液相色谱分析（加利福尼亚，美国），利用软件chromeleon 7.1分析。分析柱采用热分析Hypersil Gold C18柱（5mu;m，150times;4.6毫米）。流动相为甲醇和水（80:20），流量固定为1 ml/min，在288 nm处使用紫外检测器进行检测。

2.4.3体外药物释放研究

药物释放研究使用在USP 2型桨式溶解仪进行。使用500ml的0.5％SLS作为溶出介质，溶解实验在37plusmn;0.5℃下进行，桨速为100rpm，将相当于将12.5mg非诺贝特的2ml脂质纳米颗粒悬浮液分散在溶解介质中。在5,15,30,30分钟，1,2,4,6,8小时取出0.4ml样品，置于50分子量截留值的离心管中，然后以9000rpm离心3分钟，每次取出后，用0.4ml新鲜溶出介质代替样品，使用上述HPLC方法对超滤液样品进行定量，实验一式三份（n = 3）。用喷雾干燥的NLC粉末进行的药物的释放研究，用喷雾干燥的NLC进行，其含有与2ml NLC分散体中存在的量相当的非诺贝特量，来自喷雾干燥的NLC颗粒的药物释放研究的实验装置与来自NLC分散体的药物释放研究相似。

2.4.4 X射线粉末衍射

使用配备有PIXcel检测器（PANalytical X#39;Pert PRO MPD系统，PW3040 / 60，荷兰）的PANalytical X#39;Pert Pro衍射仪记录进行X射线粉末衍射图。将样品放置在零背景硅板上，并在环境条件下以反射模式进行测量，使用CuKalpha;辐射（lambda;= 1.5418Aring;），在步长为0.026的5°至45°的范围内进行连续扫描。施加的电压和电流分别为45kV和40mA。扫描速度为0.0672theta;/ s。使用X#39;pert Data Collector软件收集数据，并使用X#39;Pert HighScore进行分析。为了计算结晶度，使用整个图案方法而不是单峰方法来消除优选取向的影响。计算依赖于粉末衍射图的划分为三个贡献：结晶部分，非晶部分和背景，背景是通过测量三个空的零背景硅板并平均结果来确定的，三个背景图案基本相同，由范围内的弱强度均匀组成。在进一步计算之前，从所有粉末图案中减去该平均背景，留下仅由晶体和非晶体信号组成的粉末图案。通过Bruuml;ckner算法将非晶体部分与结晶部分区分开来，基本上是将缓慢波动的背景与布拉格峰和噪声相关联的较高频率变化分离的高通滤波器，我们注意到Bruuml;ckner算法的应用并不要求结晶相的晶体结构是已知的，因为甘露糖醇和海藻糖具有相同的化学成分，所以不需要进一步的校正，并且结晶度可以直接计算为结晶贡献的比值除以结晶和无定形贡献之和，计算在Materials Studio软件中进行。

2.4.5 残留水分含量和产量

喷雾干燥样品中的残留水分含量由Perkin Elmer TGA 7（Perkin Elmer，USA）和Pyris软件测定。将样品在干燥氮气氛中以10℃/ min从25℃加热至180℃， 氮气流速为20ml / min。 然后通过使用等式加热后的样品重量损失来计算水分含量。

水分含量 （2）

其中SWb是加热前的样品重量，SWa是加热后的样品重量。 与制剂中使用的包括药物，脂质，甘露糖醇和海藻糖的饲料总量相比，通过计算喷雾干燥粉末的百分比来确定产量。

2.4.6 扫描电子显微镜

使用JEOL JSM 5200扫描电子显微镜（JEOL Inc.，MA，USA）对喷雾干燥的样品进行分析。将样品置于铝探针上，并使用Auto Sputter Coater E5200，Bio-Rad Polaron， 并在1kV的加速电压下在SEM下观察，原子力显微镜（AFM）图像由Multimode NanoScope V系统（Veeco Instruments Inc.，Plainview，NY）获得。 通过将2mu;l一滴NLC悬浮液沉积到新鲜切割的云母上来制备样品，使用长度为100mu;m的商业氮化硅悬臂，正常弹簧常数为0.5Nm-1，具有集成的锋利尖端，通过倾斜模式在液体中以1-2赫兹的扫描速率获得地形图。

2.5实验设计与统计评估

开发了具有11个实验的中心复合面心设计（CCFD）用来优化使用喷雾干燥的NLCs的固化，如表1所示。变量如脂质与总碳水化合物含量的比例以及甘露醇与甘露醇的比例，响应是喷雾干燥NLC再分散后的粉末产率（％）水分含量（％）和粒径。 通过软件MODDE 9.1（Umetrics AB，Sweden）生成和分析实验，通过变异分析（ANOVA）测定模型的意义。 使用以下多项式二次方程对模型的响应，Y1 =粒径，Y2 =产量和Y3 =水分含量进行建模。

(3)

其中和是线性系数，和是二次系数，是两个因子和之间的相互作用系数。通过方差分析结果，确定95％显着性水平的因素和相互作用是否显着，使用GraphPad Prism 5（Gra

剩余内容已隐藏，支付完成后下载完整资料

资料编号：[484182]，资料为PDF文档或Word文档，PDF文档可免费转换为Word

原文和译文剩余内容已隐藏，您需要先支付 30元 才能查看原文和译文全部内容！立即支付

以上是毕业论文外文翻译，课题毕业论文、任务书、文献综述、开题报告、程序设计、图纸设计等资料可联系客服协助查找。

您可能感兴趣的文章