肿瘤纳米医疗：进展、挑战与机遇外文翻译资料

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肿瘤纳米医疗：进展、挑战与机遇

引言

由于治疗肿瘤传统方法的固有缺陷，纳米技术被应用于治疗肿瘤以便提高效率和安全性（下文用肿瘤纳米医疗表示这种技术）。在这个领域中已经取得了很大的技术成就，但是肿瘤生物学的复杂性和异质性、对纳米-生物相互作用了解的不完全性、以及在临床转化和商业应用中对化学、制造和控制的苛刻要求成为纳米医疗的主要障碍。这篇综述突出了肿瘤纳米医疗的进展、挑战和机遇，还讨论了几种提高肿瘤治疗效率的新颖的工程方法，这些方法是随着对肿瘤生物学、纳米-生物相互作用理解的加深而提出来的。

1.简介

将纳米技术应用于肿瘤治疗受到广泛关注（图1），这主要归功于其在药物输运、诊断、成像、发展合成疫苗和微型医疗装置中的独特作用，以及某些纳米材料本身具有的治疗效果（Box1）。具有某些特征（如促进的循环周期、降低的毒性）的纳米疗法已经实现了临床转化，其它的在临床转化中表现出很大的潜力，在不久的将来就会有结果。有几种治疗性的纳米平台已经被许可用于癌症治疗，如脂质体、白蛋白纳米颗粒和聚合物囊泡，更多的治疗模式正在进行临床试验，如化学疗法、高温疗法、辐射治疗、基因或者RNA干扰（RNAi）治疗以及免疫疗法（表1）。

Box 1 纳米技术在肿瘤应用中的独特特征

尽管肿瘤纳米医疗取得了很大的进步，我们逐渐意识到在前面存在的挑战与机遇。首先，肿瘤生物学的复杂性和异质性要求仔细选取病人以便确定哪些病人能够受益于给定的疗法，这类似于已经被许可或者正在发展的用于具有某种生物标记物的病人群体的靶向疗法。大多数治疗实体肿瘤的纳米颗粒都是全身给药的，它们通过高通透性和滞留效应（EPR）在肿瘤中富集，EPR被认为是肿瘤血管渗漏和淋巴引流差的结果 ，但是这种理解过于简单，因为在纳米颗粒的全身输运过程中很多的生物过程会影响EPR，如纳米颗粒-蛋白质相互作用、血液循环、纳米颗粒渗入并且与血管周围的肿瘤微环境（TME）作用、肿瘤穿透以及细胞内化。反过来，纳米颗粒的性质（如尺寸、性质、表面特征、孔隙率、成分和靶向配体）也会影响这些生物过程，从而影响EPR和治疗效果（图2）。然而应当指出，目前对纳米颗粒在活体内行为的理解大部分来源于动物实验数据，将这些行为移植到人体内的研究还非常少。虽然已经有几个实验研究了纳米颗粒在不同物种中的前临床和临床药物动力学表现，很少有相关的数据能够根据动物实验结果预测其在人类身上的安全性和效率。

这篇综述致力于探讨为什么癌症纳米医疗还不能发挥其延长病人寿命的潜力，以及对目前关于肿瘤生物学和纳米-生物相互作用的理解进行概括。由于EPR的重要作用，我们提供了在研究EPR和确定其生物标记物从而预测其对纳米颗粒的响应、以及发展新的策略来提高EPR和治疗效率方面的最新进展。我们还讨论了发展靶向TME纳米技术的基本原则，最后就肿瘤纳米医疗临床转化中存在的困难提出了我们的看法。

图1|癌症纳米医学领域重大发展的历史时间表。EPR：高通透性和滞留效应； FDA：美国食品药品管理局；nab：白蛋白限制纳米颗粒；NP：纳米颗粒； PRINT：非润湿模板复形法

2、纳米医疗平台的种类

纳米技术在过去的几十年间对肿瘤学的发展做出了重要贡献（图1，表1）。脂质体是第一种被许可用于临床中治疗肿瘤的纳米颗粒，与其它基于脂质体的纳米颗粒一起，在临床阶段的纳米疗法中占有很大的比例。虽然将药物包裹在脂质体中能够改善药物动力学和生物分布，但是与传统的药物相比，市场上的脂质体治疗药剂并不能提高总的存活率（OS）。最近在急性髓系白血病病人身上进行的第三阶段试验结果表明脂质体包裹阿糖胞苷（cytarabine）-道诺霉素（daunorubicin）（Vyxeos）能够提高OS（从5.95个月提升到9.56个月），Vyxeos的许可申请在2016年底已经提出。纳米白蛋白包裹的紫杉醇（paclitaxel，Abraxane）是第二种商业化的纳米医疗，纳米白蛋白能够加载疏水性药物而且大大减少了有毒物质的使用，使其能够被注射更大的剂量和具有更快的给药速率，从而提高Cmax（注射后药物或者纳米颗粒在血浆中所能达到的最大浓度）和血浆AUC（血浆中药物浓度-时间关系曲线下的面积）。静脉注射后Abraxane快速解离为白蛋白和紫杉醇，并且对紫杉醇的药物动力学和生物分布没有潜在的影响。虽然在3周一次的用法中Abraxane比紫杉醇性能更优（就它们对乳癌病人的肿瘤扩散的响应速率和响应时间来说），一周一次的用法对非扩散肿瘤和OS并没有表现出相同的趋势，并且还增加了毒性。聚合物囊泡（如Genexolshy;PM和 NK105）和聚合物纳米颗粒（如CRLX101 、BINDshy;014 和AZDshy;2811）是两种更新型的纳米治疗药剂，最近BINDshy;014、CRLX101和NK105的临床试验结果令人失望，突出了重新考虑发展策略，包括对病人的选取来确定那些最有可能对纳米医疗响应的病人的重要性。无机纳米颗粒（如金纳米壳、四氧化三铁纳米颗粒、氧化铪纳米颗粒）也被用于纳米治疗，基于四氧化三铁的NanoTherm已经在欧洲商业化用于治疗恶性胶质瘤。

更引人注目的是，我们对纳米-生物相互作用的理解和纳米医疗平台的种类都在急速增加。PubMed上关于“nanoparticle”的文章总数在2000到2014年间差不多每两年都会翻一番，超过了1980年代关于单克隆抗体（mAb）文章的增长速度。mAb的文章转化成了重要疗法的发展，我们相信这在纳米医疗也会同样发生。

除了作为化学疗法的载体外，纳米颗粒输运其它的抗癌物质也很有潜力（如分子靶向剂、反义寡核苷酸、siRNA、mRNA）。进一步，基因和化学工程技术还促进了病毒纳米载体的发展，例子包括用欧洲委员会许可的肌注腺伴随病毒治疗脂蛋白脂酶缺乏、目前处于各种临床阶段的用于基因治疗和和免疫疗法的慢病毒、用在动物身上进行肿瘤治疗的工程植物病毒（如烟草花叶病毒、马铃薯X病毒）。用外来体和新型的无机纳米颗粒（如纳米金刚石和石墨烯）作为载体也引起了人们的兴趣。

表1 处于临床阶段的治疗肿瘤的纳米颗粒的例子

表2 老鼠肿瘤模型中纳米颗粒辅助结合治疗的例子

将诊断和治疗功能集成在一种纳米颗粒中可以获得治疗诊断纳米医疗平台，这种平台可以监控药物动力学、治疗药物的积累以及疾病的发展，进一步研究肿瘤内和病人间的异质性，从而发展个性化医疗。通过同时输运几种活性药剂，纳米颗粒能够促进协同治疗以及避免某些抗药机制，如表2中的样品所示。除了输运药物外，纳米技术也在免疫疗法治疗癌症领域发力，纳米颗粒作为抗原或者佐剂的载体用于发展合成疫苗受到越来越多关注，因其具有更好的组织穿透力、被淋巴系统获取能力、更容易被表达抗体的细胞摄取、能持续释放抗原或者佐剂以及更强的吞噬体逃逸能力。

纳米技术有很大的潜力能够克服生物制剂的缺点，包括用于免疫疗法治疗癌症的mAbs。比如直接注射生物制剂会诱导抗药抗体（ADAs）的生成，从而严重影响他们的安全性和效率。最近用致耐受性的纳米颗粒加载纳巴霉素可以防止生物制剂在小鼠和非人类灵长类动物中诱导ADAs的形成，目前这方面的人类临床试验正在进行。我们预计随着对纳米-生物相互作用理解的加深、纳米医疗的私人化、以及将纳米技术应用到现存的或者即将出现的治疗模式中，我们会充分发挥纳米医疗在治疗肿瘤和其它疾病中的潜力。

3、可预测医疗中的EPR

尽管在发展非侵入式纳米颗粒给药（如口服、肺、鼻、或经皮给药）方面做了很多努力，目前大部分的纳米治疗药剂是通过静脉注射再经全身递送到达肿瘤的。纳米颗粒在肿瘤的优先富集经常被归功于肿瘤中有缺陷的血管和受损的淋巴：畸形的肿瘤微血管增强了可渗透性从而使纳米颗粒能够进入肿瘤的间隙，而受到抑制的淋巴引流则使纳米颗粒能够滞留在组织中。EPR是纳米颗粒运输到实体肿瘤的基础，然而越来越多的证据表明EPR不仅在不同病人和不同肿瘤中表现不一样，同一病人或肿瘤中的EPR也会随时间变化。但是探讨EPR对纳米治疗效率影响的研究还很少，几个前临床研究表明有必要按照纳米颗粒通过EPR富集的难易程度将病人分类，预示着EPR中可预测的生物标记物可能对纳米医疗的临床成功起到重要作用。

在我们前面关于EPR的综述中，我们讨论了TME的参数，其中某些参数与纳米颗粒的作用已经被很好表征，而其它的则仍然是有待研究的“黑匣子”。最近肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）在纳米颗粒-TME作用中起到的作用受到重视，TAMs也被认为是纳米治疗药剂的仓库，有效的治疗药物从中逐渐释放到附近的肿瘤细胞中。最近有研究者用高分辨活体成像光谱技术系统地研究了两种不同纳米颗粒的渗透和其在肿瘤内的分布：临床许可的30nm磁性纳米颗粒ferumoxytol（MNP）和90nm的PLGA-shy;PEG聚合物纳米颗粒。尽管尺寸和成分不同，同时进行静脉注射后它们表现出相似的药物动力学，以及在肿瘤细胞和TAMs中有不同程度的共同富集。进一步将MNP和加载紫杉萜的PLGA-shy;PEG共同注射后，肿瘤间的MNP水平受到纳米颗粒载药水平的显著影响，所以MNP的富集水平成功预测了治疗性聚合物纳米颗粒的治疗效率。最近的一项研究评估了将ferumoxytol作为预测纳米脂质体-依立替康MMshy;398治疗效果标记物的可能性。对6个癌症患者病变尺寸减少的分析表明它们（减少的尺寸）与24小时后病变区域中的ferumoxytol水平呈现正相关（图3a）。

用放射性同位素（如111In、99mTc、123I 和64Cu）标记的治疗纳米颗粒也被用来监控纳米颗粒的生物分布和肿瘤富集，使用的成像方法包括单光子发射计算机断层扫描（SPECT）、计算机断层扫描（CT）、正电子成像技术（PET）。最近的临床研究表明肿瘤中脂质体-阿霉素（LD）的富集水平与与病人的响应和存活率正相关（病人患有不可切除的胸膜间皮瘤并且用LD和顺铂共同治疗）。用64Cu标记的脂质体对犬类肿瘤进行PET-CT成像同样显示出了肿瘤富集的异质性，7个肿瘤患者的中的6个表现出了高的脂质体吸收效率，而4个肉瘤患者只有一个表现出高吸收。这些结果突出了放射性同位素标记的治疗纳米颗粒在评估病人对纳米疗法适应性中的作用（图3b）。尽管在治疗纳米颗粒中加入造影剂也能够用来研究肿瘤异质性和EPR，这些纳米颗粒在设计、合成、规模化、监管方面的复杂性会增加。

除了发展成像纳米颗粒作为治疗效率的标记物以外，有些研究已经致力于确定可以预测EPR的基因、蛋白或者细胞生物标记物（图3c）。循环中基质金属蛋白酶9（MMP9）和基质金属蛋白酶组织抑制因子1（TIMP1）的比率、血管中的胶原蛋白含量被证明可以预测脂质体的EPR。与血管再生相关的循环生物标记物已经被介绍，如血管生成因子（血管内皮生长因子A、成纤维细胞生长因2、MMP9、白细胞介素-8、白细胞介素-6和肝细胞生长因子）、蛋白质和肽（如内皮抑素和肿瘤抑素）、内皮细胞和内皮祖细胞。然而它们与其它潜在生物标记物在预测EPR中的作用还有待在临床研究中验证。

图2 纳米颗粒性质对系统运输的影响（a）纳米颗粒可以用不同材料制备，拥有不同的物理化学性质（如尺寸、几何形状、表面性质、弹性和硬度），以及能修饰不同密度的不同种靶向配体；纳米颗粒的性质会影响输运时的生物过程，包括（b）与血清蛋白的相互作用，（c）血液循环，（d）生物分布，（e）渗透入血管周围肿瘤微环境和穿透肿瘤，（f）肿瘤细胞靶向和胞内运输；（g）纳米颗粒可以具有控制释放行为。（注：ID代表注射剂量）

4、增强药物输送到肿瘤

4.1 纳米颗粒-蛋白质相互作用

当纳米颗粒进入到生物环境中（如血液、细胞间体液和细胞外基质），它们的表面会迅速被生物分子覆盖（主要是蛋白质），形成“冠冕”（图2b）。吸附的蛋白质改变了颗粒的尺寸、稳定性和表面性质，更重要的是为纳米颗粒提供了一个决定其所能引起的生物响应的生物身份（这种响应包括细

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