Mg/Pt-聚（N-异丙基丙烯酰胺）双面神微米马达 在模拟体液和血浆驱动下的自主运动和控温给药外文翻译资料

 2022-02-02 22:12:47

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Mg/Pt-聚（N-异丙基丙烯酰胺）双面神微米马达

在模拟体液和血浆驱动下的自主运动和控温给药

Fangzhi Mou,dagger;,Dagger; Chuanrui Chen,dagger;,Dagger; Qiang Zhong,dagger; Yixia Yin,dagger; Huiru Ma,sect; and Jianguo Guan* ,dagger;

摘要：在本次工作中，我们证明了在模拟体液（SBF）或血浆中，生物友好的Mg/Pt-Poly聚(N-异丙基丙烯酰胺)(PNIPAM)双面神马达在没有其他添加剂时的自主运动。在去除Mg(OH)2钝化层时的氯离子点腐蚀以及SBF或血浆的缓冲效应对于加速Mg-水反应产生氢气推进微米马达起着主要作用。此外，Mg/Pt-PNIPAM双面神微米马达通过利用局部表面附着的温敏性PNIPAM水凝胶层能够有效地摄取、运输和温控释放药物分子。微米马达上的PNIPAM水凝胶层可以容易地通过表面修饰被其他反应性聚合物或抗体取代，表明目前提出的微米马达同时具有分离和检测重金属离子、有毒物质或蛋白质的巨大潜力。

关键词：微米马达，双面神粒子，镁-水反应，自驱动，自主运动，体液，血浆

引言

自然界的生物马达利用生物能量单元，例如ATP的自发水解，可以自主运动1,2。由此得到启发，目前越来越多的精力被投入到设计和制造能将化学能转化为自主运动的人造微/纳米马达上3-9。直到现在，基于气泡推进、表面张力梯度、由非对称化学反应产生的自电泳、自扩散泳等原理，已经研制出各种各样的自驱动微/纳米马达，例如非对称催化纳米棒10,11、球形双面神微米马达12-15和管状微米发动机16-19。由于它们在液体介质中摄取、运输和释放各种微/纳米货物的令人惊叹的能力，人们期望它们能在生物液体中完成从药物的靶向运输20-23到蛋白质和细胞的分离24，再到显微外科手术25等更加复杂的任务。然而，大多数目前报道的人造微/纳米马达是生物不相容的，因为需要将H2O2、酸性、碱性、Br2或I2溶液用作燃料源，或者反应生成有毒产物，例如Al离子和Ga离子4,26。与此相反，最近研发的Mg基双面神微米马达，在加入浓缩的无机盐（0.5M NaHCO3或NaCl等）12,27的水相中由镁-水反应驱动，具有生物相容性，并且可能制得能直接从生物媒介（尤其是血液或血浆）中获得能量而不需要任何添加剂的生物相容性微米马达。

在本次工作中，考虑到血浆是一种包含阴离子例如Cl-，HCO3-等离子的缓冲水溶液，并且聚（N-异丙基丙烯酰胺）（PNIPAM）水凝胶表现出了摄取以及温度控制释放药物的有趣行为28,29，我们便通过简单的表面修饰方法制备了一种生物相容性的Mg/Pt-PNIPAM双面神微米马达，而且第一次证明了合成微/纳米马达在SBF和血浆中在不引入任何添加剂和燃料的情况下的自主运动以及温度控制药物运输。这种双面神微米马达的自驱动力被证实来源于在Cl-引起的点腐蚀以及SBF和血浆的缓冲效应促进下的Mg-水反应。这种由SBF或血浆驱动的Mg基马达可以被用作药物、重金属离子、蛋白质或者有着特有表面修饰细胞的有效载体。

实验部分

为了合成Mg/Pt-PNIPAM双面神微米马达，进行了与之前报道的Mg微球相似的简单非对称修饰过程12。具体来说，将Mg微球（平均大小50micro;m）分散在预涂了一层聚乙烯吡咯烷酮（PVP）薄膜（通过在载玻片上滴加100micro;L 0.5wt%的PVP乙醇溶液并在60℃下干燥10min得到）的载玻片上，再将载玻片放置在相

示意图1. Mg/Pt-PNIPAM双面神微米马达的合成过程

对湿度为80%的潮湿空气中5s。在这一过程中，Mg球部分浸入因吸收水分膨胀的PVP薄膜，Mg球的底表面部分被PVP薄膜覆盖和附着。之后，裸露的Mg球表面通过0.6Pa下240s的离子溅射喷铂涂覆。将0.35g N-异丙基丙烯酰胺（NIPAN）溶解在3.5mL乙二醇中，加入0.2g bis（N,N#39;-亚甲基双丙烯酰胺）和20micro;L DEAP（2,2-二乙氧基苯乙酮），制备聚（N-异丙基丙烯酰胺）（PNIPAM）预聚液。然后将100micro;L PNIPAM乙二醇预聚液滴加在载玻片上，在固定在PVP-载玻片上的Mg/Pt微球表面形成液体薄膜。之后，用紫外光照射载玻片4min使NIPAM聚合。在60℃的真空下干燥12h后，用刀片小心的将Mg/Pt-PNIPAM双面神微米马达从基板上刮下，并用乙醇清洗两遍。Mg-PNIPAM粒子用相似的方法制备，但不在Mg球表面喷涂Pt层。通过Hitachi S-4800场发射扫描电子显微镜（SEM）（日本）得到SEM和X射线能谱（EDX）分析。

根据支持信息(SI)表S1.制备模拟体液（SBF）28和含有与SBF中相同浓度的各阴离子或组分的溶液。在Cl-溶液中加入1M HCl和NaOH溶液将pH值调整为7.4，在HCO3-、HPO42-、SO42-或三羟甲基氨基甲烷（Tris）溶液中加入1M H2SO4和NaOH溶液将pH值调整为7.4。在室温下通过光学显微镜（Olympus BX60），分别用4和10的物镜观察和记录微米马达的自主运动，所有微米马达运动的视频都用ImageJ和Origin 8.5软件（SI）进行分析。将异氰酸荧光素（FITC）作为模拟药物21,30,31研究Mg/Pt-PNIPAM双面神微米马达的药物摄取、运输、释放行为。将3mg的Mg/Pt-PNIPAM双面神粒子分散在4mL的FITC溶液中，在4℃下的黑暗中放置4h，使FITC载入微米马达。药品加载后，将悬浮液在5000rmp下离心2min，分离出载入了FITC的粒子，再用2mL的冷水（4℃）清洗两次。之后用激发波长为488nm、发射波长为520nm的荧光光度计(Shimadzu PerkinElmer LS55)测定药品加载前后溶液以及水洗溶液中FITC的浓度。药品加载效率的计算方式如下：

加载效率=

式中“载药量”是载入微米马达的药品量，“干重”是微米马达干燥后的重量。

为观察温度诱导的药物释放过程，采用共聚焦激光扫描显微镜（CLSM, leica DMIRE2），在激发波长为488nm、发射波长为520nm的条件下，观察了微米马达的形貌和荧光强度随温度（从20到37℃）和释放时间（0minus;30 min）的增加而产生的变化。为了避免释放气泡和微米马达的运动对CLSM观察的影响，进行药物加载前将微米马达浸泡在25℃的纯水中24h，减弱微米马达与SBF的反应。通常，在培养皿中的3mL SBF中加入100micro;L Mg/Pt-PNIPAM双面神粒子（0.2g/L）水相悬浮液。然后利用显微镜温度控制台将培养皿从20℃加热到37℃并在37℃下保持30min，每30s记录一次光学图像。加入100micro;L微米马达（0.2g/L）水相悬浮液（4℃）前将3mL SBF分别在20和37℃下保持10min，以便观测微米马达在20和37℃时的FITC释放过程与时间的关系。之后，利用LCSM的xminus;yminus;t模型每30s记录一次微米马达的荧光和光学图像，共记录30min，Mg/Pt-PNIPAM双面神微米马达的荧光强度变化通过Leica共聚焦软件2.61版的强度测量功能进行分析。

为评价Mg/Pt-PNIPAM双面神微米马达的细胞毒性，根据已报道的过程采用乙二醇二胺四乙酸(EDTA)稳定人血对Mg/Pt-PNIPAM双面神微米马达及其燃料介质进行溶血实验32。首先，将5mL血样加入到10mL PBS中，之后在10016g下离心10min分离红细胞（RBCs），RBCs用10mL PBS溶液清洗5次。分别用去离子水和PBS孵育红细胞作为阳性对照和阴性对照。将0.2mL稀释的RBC悬浮液加入0.8mL 0.05g/L的Mg/Pt-PNIPAM双面神微米马达SBF或PBS溶液，静置3h，之后在10016g转速下离心3min。将100mu;L上层清液转移至96孔酶标板。以酶标仪在655 nm下的吸光度为参照，测定了上清液在570 nm下的吸光度值。RBCs的溶血率计算公式如下：

%溶血=

式中“sample abs.”是指样品吸光度，“pos. abs.”是指阳性对照下的吸光度，“neg. abs.”是指阴性对照下的吸光度。

结果和讨论

采用两步非对称修饰的方法合成Mg/Pt-PNIPAM双面神微米马达12。如示意图1所示，Mg微米球（SI图S1）首先部分嵌入玻片上的PVP薄膜，之后分别通过离子溅射和UV聚合的方法在Mg球上表面涂覆铂层和PNIPAM。超过90%的Mg/Pt-PNIPAM双面神微米马达最后能够用刀片从基片上刮下（SI图S2）。图1A及其插图显示了部分嵌入PVP薄膜中的Mg/Pt-PNIPAM双面神微球，而图1B显示了从基片上分离的典型Mg/Pt-PNIPAM双面神微球。它们都表明马达

图1.部分嵌入基底的Mg/Pt-PNIPAM双面神粒子（A）和分离的双面神粒子的（B）SEM图像；典型双面神粒子的元素线扫（C）和面扫（D）EDX分析；A中插图的比例尺为10micro;m。

颗粒的平均直径约为50mu;m。从图1B中可以明显看出二元异质结构，大约3/4的Mg微球表面被不对称球冠Pt-PNIPAM层覆盖，厚度约为4mu;m。 元素线扫（图1C）和面扫（图1D）EDX分析表明Mg信号能在整个粒子上检测到，而Pt和C信号只能在不对称球帽中检测到，进一步证实了Mg/Pt-PNIPAM双面神粒子的获得，Mg微球被Pt和PNIPAM的不对称球冠层覆盖。

为了模拟Mg/Pt-PNIPAM双面神微米马达在人体血浆环境中的自主运动，选择含有5wt％PVP的模拟体液（SBF）作为载体液体。将PVP添加到SBF中主要是使SBF的粘度接近血浆33。SI视频S1和图2显示了Mg/Pt-PNIPAM双面神微米马达在5wt％PVP的SBF中的自驱动。从SI视频S1截取的典型的延时图像（图2A-D）显示出在微米马达一侧产生的的氢气泡长尾，气泡直径约（R）为10mu;m，产生频率（fnof;）约为90Hz。这反映了在SBF中镁与水的自发快速反应，如等式1所示34。

Mg(s) 2H2O(aq) = Mg(OH)2(s) H2(g) Delta;rtheta;G （1）

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