磁性纳米材料在先进再生医学中的应用前景与挑战外文翻译资料

 2022-08-07 15:01:24

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磁性纳米材料在先进再生医学中的应用前景与挑战

1.引言

近年来出现的众多纳米技术有望促进再生医学的发展，再生医学是一种基于疾病组织或器官的替换/修复，以恢复人体内丢失、受损和老化的细胞功能的组织再生技术。特别是磁性纳米材料独特的磁性和特定的尺寸使它们成为有希望的创新组件，能够显著推动组织再生领域的发展。它们在组织再生中的潜在应用是这里的重点，从磁性纳米材料的基本原理开始。还描述了纳米材料--既有内在磁性的，也有对外加磁场有反应的纳米材料--如何提高组织再生的效率。重点介绍了磁控货物输送与释放、移植细胞的实时可视化与跟踪、细胞增殖/分化的磁调控、靶向离子通道和再生信号通路的磁激活等方面的应用，并对磁性纳米材料组织再生的前景与挑战进行了评述。

过去的20年见证了纳米生物技术的蓬勃发展，这要归功于无机纳米材料因其降维而产生的迷人特性。近年来，纳米技术在组织再生中的应用主要集中在利用新型功能无机纳米材料输送细胞和组织、实时监测组织再生过程和提高治疗效果等方面。经批准的纳米医学方法证明，基于纳米颗粒的组织再生的成功应用在于纳米颗粒的智能设计，具有量身定做的特性，可实现更有效和更安全的治疗。特别是，上述优点引起了人们对磁性氧化铁纳米颗粒(磁性氧化铁纳米颗粒)的进一步开发的越来越多的关注，除了它们在临床前和临床环境中作为成像和治疗剂的广泛使用之外。微离子在组织再生研究中的重要应用包括但不限于：1)磁控输送和按需释放组织再生所需的货物；2)使用磁性氧化铁纳米颗粒进行移植细胞的实时可视化与跟踪；3）移植细胞黏附、增殖和分化的磁调节；以及4)靶向再生相关离子通道和信号通路的磁激活，例如量子点，和碳纳米管，磁性氧化铁纳米颗粒磁性氧化铁纳米颗粒不仅表现出良好的生物相容性，而且具有靶向递送、诊断和治疗的综合能力。因此，基于磁性氧化铁纳米颗粒的技术的发展为解决再生医学中未得到满足的需求提供了可能性，例如控制工程干细胞的命运、作用和功能，以实现体内治疗效果。然而，这一领域的进展缓慢，新进展有限，部分原因是磁性氧化铁纳米颗粒的这些独特功能远未得到充分利用。

在这里，我们总结了目前可用于再生医学的磁性氧化铁纳米颗粒的基本原理，以及基于磁性氧化铁纳米颗粒的再生医学的最新进展(图1)。我们将强调微离子在促进组织再生方面的独特特性的应用，并将讨论我们对微离子在再生医学中作用的理解的最新进展。最后，我们将对基于磁性氧化铁纳米颗粒的组织再生的前景和挑战进行评论。我们的目标是对组织再生中的磁性纳米材料进行系统和全面的综述，包括磁性纳米材料和那些对外部磁场有响应的磁性纳米材料。

2.磁性氧化铁纳米颗粒的基本原理

磁性氧化铁纳米颗粒具有几个独特的性质，这使它们成为促进和增强再生技术的理想候选者。以磁铁矿(Fe3O4)纳米颗粒或磁铁矿(gamma;-Fe2O3)纳米颗粒为代表的微离子在再生医学中的应用潜力取决于它们的独特特性，如磁响应性、产生热量的能力和局部磁场。在外加磁场作用下，磁性氧化铁纳米颗粒产生感生的局部磁场，可以缩短附近质子的弛豫时间，从而增强磁共振(MR)信号。磁性氧化铁纳米颗粒还可以起到能量传递媒介和机械力矢量的作用。所有这些性质都与它们的尺寸、形貌、组成和表面化学密切相关。由于合成技术在过去15年中的快速发展，研究人员现在能够以可控的方式制造具有定制性能的离子。例如，晶粒尺寸在20 nm以下的磁性氧化铁纳米颗粒通常表现出超顺磁性行为，通常被称为超顺磁性氧化铁纳米颗粒(SPIONs)，其磁化方向在室温或体温下会受到热波动的影响。虽然SPIONs已被用作成像探针或载体，但其独特的超顺磁性是以牺牲晶体尺寸和磁化能力为代价的，这反过来又影响了它们的应用性能。虽然SPIONs已被用作成像探针或载体，但它们独特的超顺磁性是以牺牲晶粒尺寸和磁化为代价的，这反过来又影响了它们的应用性能。值得注意的是，由小尺寸SPIONs组装产生的大聚集体可以在保持超顺磁性的同时表现出更高的磁化强度和磁力。新型环状磁性氧化铁纳米颗粒具有亚铁磁性涡旋畴结构，称为FVIO，因此具有优异的热感应能力。磁性氧化铁纳米颗粒与其他功能纳米粒子/分子的结合提供了磁性复合材料，被赋予了增强应用性能的新特征。因此，因此，全面了解结构、磁性参数和功能之间的关系对于正确设计用于再生医学的离子是至关重要的。

图1.微离子在组织再生领域的应用示意图。

2.1磁操纵中的磁性氧化铁纳米颗粒

作为纳米尺度的磁场信号接收器和转换器，可以将外界的电磁能转化为机械能。据报道，操纵机械敏感的生物分子需要皮牛(Pn)范围内的力。根据磁偶极子模型和安培电路理论，当施加梯度磁场时，由于磁矩的作用，磁性氧化铁纳米颗粒不仅使其磁矩平行于外加磁场旋转，而且还会被吸引到较高磁场的区域。根据磁偶极子模型和安培电路理论，当施加梯度磁场时，由于磁矩的作用，它们不仅使磁矩平行于所施加的磁场旋转，而且还会被吸引到较高磁场的区域。根据磁偶极子模型和安培电路理论。在数学上，由于磁场B对具有磁矩m的米子的力F=nabla;(m·B)。请注意，点积m·B可以表示为mBcostheta;，其中m和B分别表示向量m和B的大小，theta;是这些向量之间的角度。力取决于磁场和磁矩，并且对磁矩引起的磁性氧化铁纳米颗粒旋转特别敏感。从数学上讲，米子上的力矩tau;与外加磁场和磁矩成正比：tau;=mtimes;B，其中“times;”表示矢量叉积。由于磁矩是决定作用在磁性氧化铁纳米颗粒上的力大小的关键参数，因此要求磁性氧化铁纳米颗粒的磁化强度较高才能保证较强的磁力。为了改善离子的磁性，通常采用优化组成和尺寸的方法。尺寸越大，磁化强度越高。掺杂Mn、Ni、Zn和Co等离子可以通过引入更多未成对的电子或减少离位磁自旋来增强磁化强度。此外，还可以通过选择特定的形状和组装结构来增加离子的净磁化强度。例如，由于表面无序自旋的减少，立方磁性氧化铁纳米颗粒表现出比相同体积的球形磁性氧化铁纳米颗粒更好的磁化强度。磁性氧化铁纳米颗粒作为翻译载体的磁性操作在再生医学中可能是唯一重要的，例如在磁性氧化铁纳米颗粒辅助输送和磁性氧化铁纳米颗粒刺激的机械敏感离子通道和细胞信号传递中，以编程干细胞的命运。

2.2用于成像示踪的磁性氧化铁纳米颗粒.

实时监测组织再生过程对于了解其生物学机制以及提高治疗效果至关重要。磁性氧化铁纳米颗粒已经在临床上用作MRI造影剂。MRI信号的增强归因于造影剂的局域磁场与周围水质子的相互作用，缩短了附近水分子的纵向(T1)或横向(T2)弛豫时间。弛豫度(R1或R2)定义为弛豫速率与造影剂浓度关系曲线的斜率，指示MR造影剂的敏感性，并用于评价造影剂的效果。根据理论考虑，造影剂的弛豫增强遵循内球和外球机制。内球质子弛豫导致顺磁离子直接配位水分子，而外球质子弛豫则受附近水分子的动力学和扩散的影响，超出直接键合的水分子。弛豫系数是内球和外球贡献之和，其中弛豫系数是磁化值的平方比。对于磁性氧化铁纳米颗粒，外球的贡献通常占表观弛豫度的主要部分，并且倾向于表现出MR T2增强的对比度。

然而，当纳米粒子尺寸小于5 nm时，内球的作用不可忽略，并导致MRT1增强。对比剂增强磁共振成像获得高弛豫度的策略包括调节影响质子扰动的关键参数，如尺寸、形状、组成和表面修饰。在大多数情况下，为了获得更高的R2，需要高磁化强度和大颗粒尺寸。然而，由于磁性氧化铁纳米颗粒及其组装结构的形状各向异性而增强的磁场不均匀性也可以通过降低感应场的对称性来人为地提高T2弛豫。磁粒子成像(MPI)是2005年出现的一种新的层析磁性氧化铁纳米颗粒辅助成像方法。它利用磁性氧化铁纳米颗粒的非线性磁化行为，以正对比度和长时间和空间分辨率直接定量成像磁性氧化铁纳米颗粒分布。理论估计MPI有足够的灵敏度来成像1pgFe，这应该可以观察单个干细胞。尽管MPI比MRI有明显的优势，但使用高效的磁性氧化铁纳米颗粒探针进行体内组织再生监测的结果是非常有限的。特别设计的磁性氧化铁纳米颗粒可以将MRI和MPI结合起来，可以克服目前非人类灵长类动物组织损伤和再生的活体成像的局限性，并可能为再生医学提供更多有用的信息。

2.3用于感应加热的磁性氧化铁纳米颗粒

在交变磁场(AMF，100-500 kHz)作用下，磁子的磁矩会反复重排。磁矩的这种重定向可能是内部自旋从一个方向切换到另一个方向(奈尔弛豫)或粒子的物理旋转(布朗弛豫)的结果，在这两种情况下，重定向都会导致电磁能转化为热能，从而使磁性氧化铁纳米颗粒可以用作纳米尺度的热源。米子产生的热局限在一个有限的空间内，并随着距离迅速衰减，这是通过使用分子温度探针(如azobis[N-(2-carboxyethyl)-2-methylpropionamidine].The)测量的。这种性质的公共量规被称为比吸收率(SAR，W/g)。当磁性氧化铁纳米颗粒在超顺磁性尺寸范围内时，SAR与磁化强度的平方呈线性相关，并在从单畴到多畴的临界尺寸处达到最大值。磁晶各向异性和磁畴结构等参数也可以决定磁性氧化铁纳米颗粒的SAR，可以通过调整成分、表面/界面工程和形状来调节。使用高性能磁性氧化铁纳米颗粒实现快速和局部的磁感应加热可能有利于再生医学的应用，因为AMF可以比其他热源(如光)更安全和有效地穿透深层组织。

3.磁性氧化铁纳米颗粒在再生医学中的应用

3.1磁控输送和释放控制

在再生过程中，干细胞和生长因子的磁控输送和释放控制输送对于支持和促进组织生长至关重要。成功的再生依赖于移植细胞的增殖、存活和分化，这些细胞在足够的输送后位于准确的位置。然而，较差的位点特异性传递效率和移植细胞的保留是有效治疗的主要挑战。通常采用磁控输送策略来提高输送效率和减少移植干细胞的损失，例如，人工磁性支架/支架可以在外场作用下磁化，从而在其周围产生局部磁梯度。然后，该局域场便于通过磁引力在磁性支架/支架中体内沉积载货离子。这种方法特别适用于血管疾病和骨再生。在再生医学方面，运送的货物可以是生长因子、药物或细胞。对于组织再生，与细胞注射或输液相比，使用装载货物的金属离子和磁性支架可以显著提高细胞活力、植入率和控制细胞的命运。

另一方面，使用磁性氧化铁纳米颗粒设计干细胞，可以控制标记细胞的操作，并将目标定向到感兴趣的位置。这为无支架组织再生带来了希望，可能会降低支架植入引起的炎症反应。

临床前研究表明，在小动物和大动物模型中，通过积累磁性标记的间充质干细胞(MSCs)可以提高髌骨软骨缺损的再生效率。Park和他的同事表明，转染了锌掺杂离子的神经干细胞(NSCs)可以被外部磁铁拉动，并移动到大脑中所需的位置。锌掺杂离子能够提供足够强的机械力来克服脑组织中的空间位阻。一旦到达病变部位，这些“巨细胞”比未标记的对照显示神经元分化增强和神经营养因子分泌增加，这是由于锌掺杂离子激活了锌传导的Wnt信号。

在定向运送货物之后，还可以通过在外部磁场下产生机械力或热量来控制释放轮廓。赵等人开发了活性磁性支架，允许从分子到细胞的各种生物活性物质按需被封装和释放。10 nm微米以预定浓度包埋在大孔铁凝胶中(图2A，B)。当垂直磁场梯度为asymp;38A mminus;2时，大孔铁凝胶的圆柱体变形和体积变化超过70%(图2D)，与典型的纳米孔铁凝胶相比，其高度降低了asymp;5%(图2C)。如图2E，F所示，磁刺激前后获得的活体荧光图像显示，外加磁场导致铁凝胶周围荧光明显增强，表明MSCs发生爆发性释放。相比之下，没有磁刺激的对照组小鼠的荧光几乎没有变化，表明几乎没有细胞从铁凝胶中释放出来。因此，变形和体积变化允许各种药物从支架中释放，包括米托蒽醌、质粒DNA和趋化因子。多孔支架还可以充当各种细胞的储存库，这些细胞的释放可以通过外部磁场来控制。

图2.A)凝胶中离子在预定浓度下的TEM图像(左，13wt%，右，4wt%)。b)包覆Pluronic F127的纳米粒子(左)和由己二酸二肼(AAD)共价交联并与RGD肽偶联的海藻酸钠(右)示意图。C，D)纳米孔铁凝胶(C)和大孔铁凝胶(D)的圆柱体在垂直磁场作用下的变形。E，F)磁刺激前(E)和磁刺激(F)后植入含有DiOC18染色的小鼠骨髓间充质干细胞的大孔铁蛋白的小鼠体内荧光图像。经许可复制。版权所有，2011，美国国家科学院。

对投放的动态控制可以潜在地提高这些生物制剂的安全性和效率。此外，利用外部磁刺激，可以触发和/或调节生物货物的递送。尽管取得了这些有趣的成就，特别是在干细胞的传递方面，大多数基于磁性氧化铁纳米颗粒的传递策略仍然处于临床前阶段。挑战主要在于提高现有磁性载体穿透生理屏障的能力。通过调节离子的大小、形状和组成来增加其磁响应，通常用于改善深层组织传递的程度。然而，产生小尺寸聚焦磁场的困难限制了定向支架/支架的无支架输送。近年来出现的智能“磁性纳米机器人”为实现生物货物的精确定向投递提供了一种新的选择。

3.2移植干细胞的实时可视化与跟踪

实时监测体内组织再生过程是治疗成功的关键。例如，作为再生医学的重要组成部分，干细胞疗法有望从其组成部分重建受伤的心脏，修复大脑和脊髓的结构，以及治疗阿尔茨海默病。几种干细胞疗法已经应用于临床试验，但在治疗转移性乳腺癌、神经功能障碍、肾功能衰竭和黄斑变性方面出现了一些失误。因此，跟踪干细胞在活体中的分布和迁移的能力对于确保基于干细胞的治疗的安全性和有效性以及更好地了解生物过程中细胞的命运至关重要。

上世纪90年代初，人们报道了利用微离子进行细胞内标记和核磁共振检测的概念。2000年，用该肽衍生的微粒子被用于体内MRI追踪祖细胞的恢复。Bulte等人开发的磁树枝状大分子。在髓鞘发育不良的大鼠脑移植模型中，我们能够促进标记的NSC衍生的少突胶质前体细胞的体内检测长达6周。2006年在中国上海进行了第一次临床MRI干细胞追踪。朱等人。探讨在2例脑外伤患者中用磁性氧化铁纳米颗粒标记人类神

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