半互穿壳聚糖/离子液体聚合物网络作为伤口敷料和离子电渗透材料的应用研究外文翻译资料

 2023-03-13 10:53:37

半互穿壳聚糖/离子液体聚合物网络作为伤口敷料和离子电渗透材料的应用研究

摘要

在这项工作中,首次合成了电响应性壳聚糖/离子液体水凝胶,展望了用于带电生物分子控制释放/渗透的离子导入生物材料的发展｡主要目标是增强和调整壳聚糖基生物材料的物理化学､机械､电响应和止血性能,以获得多刺激响应(响应电流､离子强度和pH)和机械稳定的水凝胶｡为了实现这一目标,通过将壳聚糖(CS)和基于离子液体的聚合物和共聚物,即聚(1-丁基-3-乙烯基咪唑氯化物)(聚(BVImCl))和聚(2-羟甲基丙烯酸甲酯-co-1-丁基-3-乙烯基咪唑氯化物)(聚)结合,制备了聚阳离子半互穿共聚物网络(s-IPN)结果表明,制备的半互穿网络具有较高的机械稳定性,并且在较宽的pH范围内(包括基本pH)带正电｡在32℃的外部电刺激(0.56 mA/cm2)下,半互穿网络还具有更快的盐酸利多卡因(LH)渗透和释放速率◦C在电刺激下测得的动力学释放常数和LH扩散系数比被动释放时高1.5倍到2.7倍｡最后,两种半互穿网络均为非溶血性(溶血指数)并显示出较强的止血活性。总之,这些结果表明,所制备的聚阳离子半互穿网络水凝胶具有优越的机械､响应性和生物特性,使其能够潜在地用于设计新的､更安全的和先进的刺激响应性生物材料,用于多种生物医学应用,如止血和创伤修复治疗敷料和离子导入贴片｡

关键词:壳聚糖; 基于离子液体的半互穿网络; 电响应水凝胶; 止血伤口敷料; 离子电渗透法

1.前言

与传统的全身口服给药途径相比,经皮给药是一种有效且有利的替代方法,因为它避免了药物首次通过肝脏的代谢和药物降解,从而可以更好地控制/调节药物给药[1].几种透皮给药策略侧重于不同药物通过皮肤的渗透增强｡当这些策略基于使用化学渗透促进剂(例如醇､二醇和离子液体)时,可将其归类为化学策略[2-5]; 当采用声透､磁透､微针､电穿孔､微波､声光波和离子电渗透等技术时，则为物理策略[6-12]｡离子电渗透疗法是一种在低电流密度下(le;0.5 mA/cm2)的非侵入性给药方法有助于药物通过生物屏障｡离子电渗透传输的两个主要机制包括电迁移和电渗透｡电迁移,也称为电排斥,定义为离子物种在电场存在下从具有相同离子物种极性的电极侧向相反电荷的电极有序移动(阳离子分子向阴极迁移,反之亦然)[13]｡电渗透是指电场通过带电膜引起的对流溶剂流动｡电渗流的方向取决于膜的电荷(zeta电位)｡当施加电场时,带电膜的自由反离子向相反的带电电极迁移,在过程中携带水分子,从而产生溶剂流(通过阳离子膜的电渗流从阴极流向阳极)[14–16]｡

离子电渗透疗法已应用于多个临床领域(如皮肤科､牙科､眼科和耳鼻咽喉科),以输送不同的治疗分子,如局部麻醉剂､抗生素以及抗炎､抗癌和抗菌药物[17]｡离子电渗透疗法以前也被用于增强药物通过皮肤的渗透[13,18–28];膀胱[13,29];眼睛[30-33];口腔[34-37];和指甲[38-40]｡离子电渗透疗法可被视为一种可控的药物输送过程,可以改变相关参数以控制药物输送,例如,所施加电刺激的强度和持续时间,所施加电刺激的类型和模式(交流电(AC)与直流电(DC))药物浓度和药物分子量､药物溶液的pH值和离子强度等[15,17,18,41–43]｡此外,电刺激可施加在含水药物溶液或含有药物的固体/半固体基体上｡并且可以通过调节基体的化学性质､药物/基质比率等对药物渗透进行额外调控｡

譬如聚(丙烯酸)和丝素蛋白和壳聚糖(以颗粒､凝胶/粘性软膏､水凝胶和薄膜的形式)已被用作设计离子电渗透系统的载体[44–51]｡由于天然材料固有的生物降解性､可用性､生物相容性和低成本,人们已经努力将其用于广泛的生物医学应用,包括离子电渗透应用｡然而,这些材料通常表现出较低的机械稳定性和pH依赖性电荷密度,这限制了其更广泛的应用｡

壳聚糖(CS)由甲壳素脱乙酰基得到,甲壳素是一种天然聚合物,例如在节肢动物的外骨骼和真菌的细胞壁中发现,以前曾被用作固体/半固体载体,用于开发离子电渗透器件,如CS包覆的纳米颗粒[47,48]､凝胶[49,50]和水凝胶[51]. 壳聚糖是一种pH依赖性聚阳离子生物聚合物,在医药和生物医学应用中具有显著的性能,如生物降解性､生物相容性､生物粘附性､止血和抗菌活性､低成本和高可用性[52–54]｡然而,由于壳聚糖水凝胶对pH值敏感,它们在生物流体中表现出较低的机械弹性｡为了克服这一问题,文献中报道了几种策略,旨在改善壳聚糖的性能和/或设计用于多种应用的壳聚糖基功能材料(包括互穿聚合物网络(IPN);接枝共聚物､化学交联共混物等[55–61])｡

离子液体(ILs)是温度低于100℃时为液体的有机盐具有独特性质,如可忽略的蒸汽压､高化学稳定性和离子导电性[62]｡离子液体也被称为功能性化合物,因为可以通过选择适当的阳离子/阴离子对来调节其性质｡ILs的阳离子和/或阴离子可通过可聚合的化学基团(例如乙烯基)进行官能化,并进一步通过聚合和共聚以获得聚(离子液体)s(PIL)或基于IL的共聚物｡这些已成功应用于不同功能材料的开发,如导电电子设备[63]､催化剂[64]､气体分离膜[65]､抗菌敷料[66]和多刺激响应水凝胶[67–70]｡在过去几年中,采用不同的离子液体对壳聚糖进行功能化,以改善其某些性能从而获得具有热稳定性､催化活性､导电性以及更优抗菌和吸附能力的先进多功能壳聚糖材料[71–76]｡

半互穿聚合物网络(s-IPN)可改善或改变给定聚合物性能,同时避免对其原始结构进行化学修饰[61,67,77–81]｡根据IUPAC的定义,s-IPN“包括一个或多个聚合物网络和一个或多个线性或支链聚合物,其特征在于至少一个网络在分子尺度上被至少一些线性或支链大分子穿透”[82]｡这种方法的主要优点是,每个单独的网络保留了它们各自的大部分特性,因此形成的s-IPN的物理化学､热机械､响应性和/或生物特性方面会出现协同改进｡

本文工作涉及制备多响应的半互穿壳聚糖/离子液体水凝胶,其在更宽的pH范围内表现出更好的机械稳定性和更高的电荷密度｡这项工作的目的是利用壳聚糖作为生物材料的优异和众所周知的特性,以及IL基聚合物/共聚物的高化学稳定性和pH无关的电响应特性,制备新型生物材料,用于开发离子电渗透疗法器件和/或止血器件｡为了实现这一目标,在壳聚糖(CS)水溶中,通过1-丁基-3-乙烯基咪唑氯化物(BVImCl)和甲基丙烯酸2-羟乙基乙酯(HEMA)的自由基共聚,以N,N-亚甲基双(丙烯酰胺)(MBA)为交联剂,合成了基于CS和交联IL基均聚物和共聚物的生物相容性和电响应性聚阳离子s-IPN, 并对获得的s-IPN水凝胶在物理化学､功能､形态和热机械性能方面进行了系统表征｡还对其电辅助药物释放效果和生物学特性进行了评价｡并将结果与CS水凝胶的结果进行比较,CS水凝胶先前部分脱质子(用碱性溶液预处理),以便在水介质中操作｡

2.材料和方法

2.1. 材料

低分子量壳聚糖(CS);甲基丙烯酸2-羟乙基乙酯(HEMA,99%)､2,2′-偶氮双(2-甲基丙咪)盐酸盐(AIBA,97%)和盐酸利多卡因一水合物(LH)购于Sigma-Aldrich｡N､ N′-亚甲基双(丙烯酰胺)(MBA,96%)购于Acros ｡醋酸(AAc,99%)从Fluka中获得｡离子液体1-丁基-3-乙烯基咪唑氯化物(BVImCl,95%)购自德国Io Li Tec｡甲基橙(MO)和溴甲酚绿(BG)从葡萄牙Establecimentos Barral获得｡MO､BG和LH的化学结构如图S1所示(补充数据)｡

硝酸(HNO3,60%w/v)和氢氧化钠(NaOH,99%)分别由葡萄牙S.A.Jose M.Vaz Pereira和荷兰阿克苏诺贝尔供应｡再生纤维素透析膜(分子量截止值为6000–8000 kDa)来自Spectra/Porreg;1 (美国)｡

补充材料中介绍了用于血液相容性实验的缓冲溶液和反应物的相关信息｡

2.2. s-IPN水凝胶的合成

s-IPN水凝胶的合成如下:CS[1%w/v]为溶解于双颈圆底烧瓶中的酸性水溶液(50 mL[0.5%v/v]乙酸溶液)｡在室温(大约23℃)下搅拌CS溶液(1500 rpm)24小时) 以获得均匀的粘性混合溶液(pH~4.3)｡随后,向CS溶液中添加1g单体BVImCl和16.51mg交联剂MBA(相当于1g BVImCl中总摩尔数的2%),并在室温下搅拌(1500rpm)1h｡将所得均质溶液超声处理30分钟,以去除任何截留的空气｡反应容器与冷凝器相连(minus; 0.1◦C) 并浸入温度为70℃的恒温槽中继续搅拌(1500 rpm)｡然后将引发剂AIBA添加到溶液中(3.0 mg,相当于1 g BVImCl中摩尔总数的0.2%),该溶液进一步脱气鼓泡氮气(1分钟)｡聚合反应在氮气气氛下进行8h｡将所得溶液浸入冰中冷却10分钟,然后倒入圆柱形模具(5 mL,16 mm高times;22 mm直径)中｡然后将样本冷冻在室温下~minus; 20◦C放置24小时,并在室温下冷冻干燥(Telstar,Lyoquest 85 plus,西班牙)minus; 80◦C在真空(0.1 mPa)下36 h｡所得材料在双蒸馏水中洗涤(每天更换约2 L淡水两次,持续3天),并如前所述进一步冷冻和冷冻干燥｡通过遵循相同的实验步骤,研究了共聚单体对制备的s-IPN水凝胶最终性能的影响,向CS BVImCl溶液中添加了0.162 mL共聚单体HEMA(相当于BVImCl总摩尔数的25%)｡MBA和AIBA的使用量分别保持在2%和0.2%(摩尔百分比),其中BVImCl HEMA量为总摩尔数｡

此外,还按照相同的实验合成了仅由CS和聚(HEMA)(不含BVImCl)组成的s-IPN水凝胶｡简而言之,将0.65 mL单体HEMA(相当于1 g BVImCl中相同摩尔数)添加到先前制备的CS溶液[1%w/v],然后添加MBA和AIBA(相对于HEMA总摩尔数的2%和0.2%)｡

为了进行比较,还获得了仅由CS组成的水凝胶样品｡简单地说,通过在室温下搅拌(1500 rpm)24小时,将CS[1%w/v]溶解在乙酸溶液(50 mL[0.5%v/v]乙酸溶液)中,并倒入圆柱形模具中｡和上述步骤一样,这些样品在室温下冷冻~minus; 20◦C保存24小时,冷冻干燥36小时｡所得材料在NaOH溶液[1 M]中脱质子1 h,然后在双蒸馏水中清洗(每天更换约2 L纯水两次,连续3天),然后如前所述冷冻和冷冻干燥｡对于zeta电位分析,s-IPN样品中存在的CS链也按照相同的实验步骤进行脱质子化｡

得到的水凝胶样品编码为:以NaOH为DCS脱质子的原始壳聚糖;基于壳聚糖和均聚物聚(BVImCl)作为s-IPN/PIL的s-IPN;基于壳聚糖和共聚物聚(HEMA-co-BVImCl)的s-IPN作为s-IPN/COP,基于壳聚糖和聚(HEMA)的s-IPN作为s-IPN/聚(HEMA)｡

2.3. 制备的s-IPN水凝胶的表征

2.3.1. 理化性质

采元素分析仪(Fisons Instruments,型号EA1108 CHNS-O对水凝胶的化学成分进行分析｡

使用Bruker BioSpin GmbH光谱仪(188.5 Hz)在0◦C､ 19541次扫描,以及脉冲宽度为1.575mu;s的高功率去耦(hpdec)脉冲序列｡采集时间和松弛延迟分别设置为0.05和2.5秒｡在13C NMR测量之前,将冻干样品冷冻在液氮中,并用杵在研钵中研磨以获得粉末｡

所有制备的水膨胀脱质子水凝胶的电荷密度通过使用固体材料电动分析仪(由Anton Paar,GmbH提供)在圆柱形电池模式下的zeta电位测量进行评估｡在室温大约23℃)下,使用KCl溶液([1.0 mM]和pH=7.4)进行测量◦C) ｡所有实验均在100 mbar的压力流量下进行两次(每次评估8次测量)｡

通过阴离子模型分子的吸附实验(甲基橙,MO,Mw=327.33 g/mol)间接获得了所制备水凝胶的电荷密度｡将冻干水凝胶大约10 mg)浸入10 mL MO溶液[1 M]中,并在室温(plusmn;23℃)下保持接触) 一周(168小时),以确保达到吸附平衡｡当与聚阳离子水凝胶中存在的阳离子位点总数(基于元素分析结果)相比时,溶液中存在的MO的摩尔浓度远远超过｡使用先前获得的双蒸馏水中MO的校准曲线([MO]=0.5402times;Abs,R2 0.999)对水凝胶从溶液中去除的MO量进行量化｡由于MO对pH值敏感,因此在吸附实验期间(使用标准pH计,meter Lab)测量每个溶液的pH值｡实验分两次进行,结果以mmol MO/mg冻干水凝胶表示｡=

2.3.2. 盐酸利多卡因的电辅助离子电渗透体外渗透/释放动力学

使用恒温垂直Franz扩散池(SES GmbH-Analyse Systeme,德国)和Ag/AgCl电极在体外进行电辅助渗透动力学实验,其制备如下:两条Ag线(12 cm长,1 mm厚)先前在HNO3溶液[0.1 M]中洗涤并进一步浸入KCl溶液中[3m]｡在室温大约23℃)下,在4小时内施加10 V的电压◦C) 使用电泳电源EPS 500/400(Pharmacia Fine Chemicals,瑞典)｡在此期间之后,连接到阳极(带正电电极)的银线呈现灰色,这是由于形成了氯化银涂层｡相反,连接到阴极(带负电电极)的银线保持其初始颜色(银电极)｡Ag和AgCl电极均在HNO3溶液[0.1 M]中重新洗涤,并用双蒸馏水冲洗｡

在实验之前,将冻干水凝胶(约22 mg)切割成圆盘(直径约1.

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