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Millisecond by Millisecond, Year by Year Normative EEG Microstates and Developmental Stages
Thomas Koenig, Leslie Prichep, Dietrich Lehmann,sect; Pedro Valdes Sosa, Elisabeth Braeker, Horst Kleinlogel, Robert Isenhart and E. Roy John
摘要：很多关于连续EEG数据的研究会利用频域变换去认识大脑状态在秒级的变化。对于更短暂的EEG事件的分析，稳定的电势分布图可以用来识别和评估亚秒级别的脑电微状态（brain electric microstates）。这些微状态可能对应着人类信息处理过程的基础单元。微状态分析可得到大脑拓扑图的短时类别的简洁而全面的概括。微状态反映了大脑的全局振荡状态。每一个微状态类由拓扑图、平均持续时间、出现频率和占时比（percentage analysis time occupied）描述。本文展示了静息态EEG的标准微状态数据，来源于年龄在6到80岁的496个被试的数据库。提取出的微状态变量随年龄增长呈现出有规律的复杂的演变。随年龄变化的模式转换正好与发展心理学家所描述的发展阶段一致。结果讨论了依赖于信息处理的状态框架，表明了存在生理预置的自上而下的过程，它决定了大脑电活动对于特定年龄下的学习和行为的功能状态。
关键词：EEG，成长，微状态，发展，标准数据
介绍
每天适应性的行为都需要对以前的知识和复杂的、多模态的信息进行快速地整合。这可能需要通过分布广泛的神经认知网络来实现(Mesulam, 1990; John, 2001)，这些网络通过大脑里面的神经振荡来整合信息。大量神经元的相干活动（coherent firing）会在头皮上产生可探测的电场。因此，电场分布图的变化代表着底层网络激活的变化。而强度的变化代表着相干活动神经元数目的变化。所以，分析连续大脑电场就是在描述神经认知网络的功能状态。
研究大脑基线活动的最初的方法是频域转换，这种方法将EEG看做是由一系列的稳定的振荡构成的。就重复性好的定量脑电的发展方程而言，这种方法提供了一种对于正常大脑成熟的系统的、定性定量的神经生理描述(Gibbs and Knott, 1949; John et al., 1980; John et al., 1988; Alvarez et al., 1989)。此外，一些临床上的相关症状包括神经疾病和生理混乱(Hughes and John, 1999)、意识状态的变化(John, 2001; Singer, 2001)、睡眠(Borbely and Achermann, 1999)或者神经药物(Herrmann, 1982; Saletu et al., 1994)与正常相比都显示出特定的不同。
分钟量级的静息态基线测量过程中对于被试心理活动实施控制是不可能的。为了更加现实地利用这些数据，z转换（z transformation）被用来实现变量的源定位（sources of variability）。这种方法通过加入脑活动的时间变量明确地补偿了瞬时振荡。这在分析瞬时大脑活动中有效地排除了一些方法。然而，人类信息处理发生在毫秒级别。在一个EEG分析周期里面是有可能包含很多简短的功能转换。所以为了研究这些事件，有必要用模式识别去决定他们的开始和结束。
通过这个思路，将EEG数据分割为一系列不同的微状态成为可能，这些微状态在亚秒级的时间范围内保持稳定并被快速地分布转换（configuration changes）分开(Lehmann et al., 1987)。这些微状态的持续时间在80到100毫秒之间，对应于感知的最小持续时间(Efron, 1970)，远多于随机过程的时间(Wackermann et al., 1993; Koenig et al., 1999)。微状态的假设基于人类信息处理的基础模块，这些基础模块反映了一毫秒又一毫秒环境信息和被试之前的知识和内部状态之间的交互。微状态依赖于“刚刚大脑在想什么” (Lehmann et al., 1998)，并且在认知混乱比如精神分裂(Koenig et al., 1999)或者痴呆(Dierks et al., 1997; Stevens and Kircher, 1998)中微状态会表现出连续的不正常模式。
微状态不仅仅是会在短期内保持稳定，而且会在一秒钟内重复几次(Wackermann et al., 1993; Koenig et al., 1999)。微状态的聚类分析将很大一部分的EEG数据降维到一个连续的序列，其中包含重复的短时的大脑电状态类别，使得分析状态序列变成可能(Pascual-Marqui et al., 1995)。从这个层次的描述，我们能得到一些统计上的参数比如平均持续时间，每秒钟微状态的平均数目或者每个状态所占时间的百分比。这些变量能被用来比较不同实验条件和微状态类别。这个分析能提供很多短时持续的相位一致的大脑微状态，当记录被试的EEG数据的时候，这些微状态是激活的(Koenig et al., 1999)。
很明显脑电的高时间分辨率能为一些临床研究提供相关信息，但是由于缺乏研究工具和标准化数据，这些信息很少被挖掘。我们想获得和提供来自大范围年龄段的健康被试的静息态脑电数据库的规范的微状态数据。静息态脑电微状态的发展轨迹是基础研究，为从脑生理学的角度提供了对于健康人认知行为成熟更好的理解。
材料与方法
被试
本项研究基于在同等条件下采集的来自多地（纽约，纽约医学院，脑研究实验室；瑞士，伯尔尼，临床精神病医院；古巴，哈瓦那，股吧神经科学中心）的标准脑电数据。包含或排除正常被试的标准见引文（John et al., 1980, 1988; Alvarez et al., 1989）。可用数据有496个被试，其中230位为女性，266位为男性，年龄范围在6到80岁之间。纽约的数据库包含6到80岁的被试387位，伯尔尼的数据库包含10到16岁的被试54位，古巴的数据库包含5到69岁的被试55位。年龄范围被划为18个阶段，从6岁到16岁这个年龄段变化最大所以以一年为步长，16到65岁间步长增加。这些不同的年龄群组最少含12个被试，最多含47个被试。所有被试或其父母都已签署知情同意书。
数据采集
闭眼静息态数字EEG数据由含19个电极的国际10/20系统采集，耳后电极为参考电极。被试舒服地坐在光声屏蔽室里。信号经放大器从0.5-30/70Hz（-3dB点）。为了探测眼动，一个差分眼电极被放在左眼角处。所有的电极电阻在5K欧以下，采样频率为128或200Hz。由电生理专家观察结合自动伪迹去除算法，从这些数字脑电信号中挑选出最小持续时间为2s的无伪迹的时间段。每个被试最小的可用数据为20秒。
数据分析
收集到的数据做平均参考后，为了修正不同放大系统可能的差异均经过2-20Hz的数字滤波。随后我们计算了每个被试随时间变化的描述电极间总的电势变化的参量全局场能量（global field power, GFP）。由于在GFP峰值处，拓扑图保持稳定，在峰值间转变，所以我们仅采用GFP峰值处的拓扑图做随后的分析。与之前的工作（Koenig et al., 1999）类似，用修正后的k-mean聚类算法能得到4个最优的微状态类别拓扑图（Pascual-Marqui et al., 1995）。这个算法是被用来寻找微状态的四个类别，并且将每一时刻EEG拓扑图划分到其中的一个类。用交叉验证的方法，这个类别数目已被验证为是最优的。用递归算法最大化被试间的公共协方差（Koenig et al., 1999），先计算每个被试个人的微状态，然后再在被试间做平均。对于496个被试，这4个类别能包含79%的变化。
图一 描记图展示了平均参考下的2秒的闭眼静息的脑电数据。上面一部分为相对应的脑电数据被分割为四种微状态。颜色编码的部分表示该段脑电对应的相同颜色的微状态种类（上面部分）。瞬时高度表示瞬时EEG瞬时场强度（Global Field Power）。能明显看出单一拓扑图持续的时间段。现有分析基于每个微状态的持续时间和每秒它们出现的次数，对于不同的微状态，分别计算这些参数。此外，我们还记算了每个微状态所占的时间百分比。为了进行统，这些参量在被试内进行平均。
对于每个被试，所有的拓扑图被归到同一个类的连续时间段定义为微状态。没有限定微状态最短的持续时间。单独计算每个被试微状态的参数：平均持续时间（“持续时间”），每秒包含的微状态个数（“状态数/秒”）和状态占时间百分比（“时间百分比”）。总得来说，我们也计算了微状态持续时间和每秒的微状态个数。图一展示了提取出的参数。我们计算了每一个变量的平均值和标准差，并且画出了每个年龄阶段的变化。以年龄为独立变量、微状态为重复测量，用ANOVA参数表示了在统计上状态参数随年龄变化具有显著性。为了以后使用，使用的分析软件、标准值以及四种微状态的拓扑图都能在网上找到（http://www.puk.unibe.ch/tk2/tk.htm）。
为了研究不同采集地点可能带来的影响，以年龄和采集地点为独立变量、微状态为重复测量，计算了持续时间、状态数/秒和时间百分比的ANOVA参数。由于伯尔尼的被试都在10岁到16岁之间，古巴的被试在21岁到30岁之间，所以用ANOVA参数比较了来自纽约和伯尔尼的10岁到15岁之间的被试，来自纽约和古巴的21到30岁之间的被试。由于不同采集地点的数据没有显著的差异，所以我们认为不同采集地点的数据是相似的。
本研究的另一个目的则是探索获得的微状态成长数据和频域上脑电成熟的经典描述之间的关系。因此，我们对数据进行了额外的功率谱分析。对于每一个被试，计算了每个时段每个电极的相对EEG功率，在所有时段上做平均，并从前端电极（Fp1, Fp2, F7, F3, Fz, F4, F8）到后端电极（T5, P3, Pz, P4, T6, O1, O2）做了合并。为了保证微状态分析的参数的一致性，我们使用了平均参考。并将2-20Hz的功率分析化为Delta频段（2-5Hz），Theta频段（5-8Hz），Alpha频段（8-12Hz）和Beta频段（12-20Hz）。由于微状态分析与总能量无关，所以我们采取相对功率。我们是用微状态参数与谱数据的皮尔森相关系数来表征微状态结果和相对谱的差别，平均值随年龄的变化关系可从肉眼观察。
结果
图二 四种微状态（A-D）的已归一化的平均等电位线图。极性相反的区域用从红到蓝的线性颜色范围编码，左边耳朵是左边，鼻子在上方。注意到，四张拓扑图扩展到了整个大脑头皮，这展示了全局的大脑电活动。
图二展示了我们找到的4种微状态的拓扑图。它们与前人工作相符。根据前人的工作给它们标号：微状态A从左枕叶向右额叶，微状态B从右枕叶向左额叶，微状态C是对称的从枕叶向前额叶，微状态D也是对称的，但是从额叶中心向枕叶。
表一 所有年龄阶段下的微状态参数（置信区间95%）
图三展示了微状态持续时间、每秒的微状态个数以及每个微状态的时间百分比随时间的函数。为了以后参考的需要，表一以95%的置信区间列出了平均值。
看起来，这四种微状态有着不同的复杂的成长轨迹。ANOVA的结果在统计上也证实了这个结论。年龄的影响以及年龄与微状态的相互作用都是显著的（如表二所示）。
图三 以毫秒为单位的平均持续时间（上方图A）和每秒微状态个数（中间图B）随年龄（水平）的变化。顶部的图例指明了四种微状态用的不同的标记。这些曲线展示了复杂的变化，这与连续的不明确的成熟过程不匹配。用微状态改变比（下方图C）来比较邻近年龄段的微状态参数，识别出3个峰值来划分4个成长阶段。垂线代表它们的界限和持续时间。
表二 年龄阶段和微状态的ANOVA参数
标注：以年龄为独立变量、微状态为重复测量的微状态持续时间、个数以及占时比的ANOVA结果。
表三 成长阶段和微状态的ANOVA参数
标注：以成长阶段为独立变量、微状态为重复测量的微状态持续时间、个数以及占时比的ANOVA结果。
由于微状态的参数与年龄之间的关系是有规律的但是很复杂，所以我们尝试去简化这种成长轨迹：对于每一个微状态的类别和变量，我们计算了邻近的年龄组间的绝对差，并通过除以两者总和进行归一化。这种差别比经微状态和变量间的平均后反映了毗邻年龄段间的微状态参数的变化。如图三中竖直的线表示，随年龄的差别比在12岁、16岁以及21岁各有一个峰值。由于这些峰值代表了变化的时刻，这些峰值间的时间段假定代表了成长阶段。它们是：儿童（小于12岁），青年早期（12岁到16岁之间），青年后期（16岁到21岁之间）和成人（大于21岁）。
对于三个微状态变量，以年龄为独立变量、微状态为重复测量，我们用ANOVA参数在统计上证实了这些假定的阶段。我们假设微状态和成长阶段间有显著地交互作用。对于所有的三个变量，ANOVA参数显示微状态和成长阶段间有显著的关系（如表3所示）。这证实了假定的成长阶段在统计上的确有不同的微状态参数。类似的，以年龄阶段为独立变量、微状态为重复测量，我们计算了ANOVA参数。如果微状态与年龄阶段存在相互关系，则我们的假设（在一个成长阶段内，微状态参数在统计上没有改变）错误。基于假设，一个年龄阶段内的ANOVA参数表示微状态和年龄阶段间并没有显著的关系，除了在成人期间微状态的持续时间和微状态类别间存在相互关系（F=1.71; df=15,381; P=0.064）。随后的分析表明，这种变化在50岁之后才会出现，这表明是年龄的影响而不是成熟。所以，我们认为识别出的成长阶段对于微状态参数来说是稳定的，简要总结不同阶段如下：
年龄在6-12岁的儿童显示出相似的
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