D A, Bleijs,I T W C, Haenen,J E N, Bergmans.Gene therapy legislation in The Netherlands.[J].The journal of gene medicine,2007,9(10):904-9.
Gene therapy legislation in The Netherlands
ABSTRACT:
Several regulatory organisations are involved in the assessment of clinical gene therapy trials involving genetically modified organisms (GMOs) in The Netherlands. Medical, ethical and scientific aspects are, for instance, evaluated by the Central Committee on Research Involving Human Subjects (CCMO). The Ministry of Housing, Spatial Planning and the Environment (VROM) is the competent authority for the environmental risk assessment according to the deliberate release Directive 2001/18/EC. A Gene Therapy Office has been established in order to streamline the different national review processes and to enable the official procedures to be completed as quickly as possible. Although the Gene Therapy Office improved the application process at the national level, there is a difference of opinion between the EU member states with respect to the EU Directive according to which gene therapy trials are assessed, that urges for harmonisation. This review summarises the gene therapy legislation in The Netherlands and in particular The Netherlands rationale to follow Directive 2001/18/EC for the environmental risk assessment.
Keywords：gene therapy; The Netherlands; Directive 2001/18/EC; genetically modified organism; regulation; environmental risk assessment
Introduction
In the assessment of clinical gene therapy research involving genetically modified organisms (GMOs) several aspects have to be taken into account, such as the acceptability of research involving human subjects, the environmental impact of the GMO, and the quality control of immunological pharmaceutical products if these are used in research. The first clinical gene therapy trial in The Netherlands [1] was approved just two years after the worldrsquo;s first official trial in 1989. Since then more than 20 gene therapy trials involving GMOs have been conducted or are awaiting approval in The Netherlands. Despite this long and extensive experience, there was until recently only limited coordination in The Netherlands in the implementation of the different regulations. In addition, the procedures were sometimes unclear to the researchers and sponsors and this caused unnecessary work and sometimes led to delays in decision-making. This report outlines the legislation of gene therapy in The Netherlands and describes the recent efforts that have been made to realise better coordination.
Gene Therapy Office
About three years ago, researchers and the involved Netherlands assessment organisations agreed that the lack of coordination in the field of the review process of gene therapy was an undesirable situation. A working group was established in order to set up a coordinated procedure to streamline the different procedures, to provide more insight into the procedures for researchers, and to coordinate these procedures more effectively with the different assessments. The main conditions were that the coordinated procedure should focus primarily on solving existing bottlenecks and that the procedure should stay within the boundaries of existing legislation and regulations. Most importantly, the coordinated procedure must be clear and unequivocal for both the reviewing bodies involved, and sponsors and researchers. The coordinated procedure should not cause any delays in the already existing procedures that remain operational. The working group created a combined application form for clinical gene therapy trials, consisting of a compilation of the seperate forms of the evaluating organisations. This was considered a substantial improvement. Yet the main result of the working group was the establishment of the Gene Therapy Office (in Dutch: Loket Gentherapie) in October 2004. The tasks of the office are to receive and forward the (combined) applications, changes, notifications and reports to the public organisations involved, to streamline the processing where possible, to communicate the (separate) decisions to the applicant as soon as they become available, and to serve as an information point. Currently,an evaluation of the Gene Therapy Office is being prepared.
Regulatory organisations involved in gene therapy
several organisations have separate responsibilities in the evaluation of clinical gene therapy trials in which a GMO (e.g. a genetically modified viral vector) is administered to patients or healthy volunteers. Medical, ethical and scientific aspects are evaluated by the Central Committee on Research Involving Human Subjects (CCMO). The Ministry of Housing, Spatial Planning and the Environment (VROM) is the competent authority for the environmental risk assessment. The Netherlands Health Care Inspectorate (NHCI) has been involved in the authorisation of the use of unlicensed immunological pharmaceutical products in clinical gene therapy trials. Each batch of the gene therapy product needs to be evaluated based on several quality control criteria, such as production methods and toxicity data. This separate NHCI authorisation procedure, however, was revoked by March 1, 2007. Consequently, this has simplified the regulation of clinical gene therapy trials in The Netherlands for researchers as well as sponsors.
Medical, ethical and scientific aspects
The task of the CCMO is to protect human subjects taking part in medical trials. Since the Medical Research involving Human Subjects Act (Wet medisch-wetenschappelijk onderzoek met mensen – WMO) came into effect, all gene therapy research involving human subjects must be assessed by the CCMO in accordance with the Central Assessment of Medical Research (Human Subjects) Decree (Besluit Centrale Beoordeling Medisch Wetenschappelijk Onderzoek met Mensen – BCB), that is secondary legislation of this Act. A revised version of the WMO has become effective as
D A, Bleijs,I T W C, Haenen,J E N, Bergmans.Gene therapy legislation in The Netherlands.[J].The journal of gene medicine,2007,9(10):904-9.
荷兰的基因治疗立法
摘要：一些监管机构参与了荷兰涉及转基因生物（GMO）的临床基因治疗试验的评估。例如，医学、伦理和科学方面是由中央人类研究委员会（CCMO）评估的。根据审议的发布指令2001/18/EC，住房、空间规划和环境部（VROM）是环境风险评估的主管部门。现在已经建立了一基因治疗办公室，以简化不同的国家审查过程，并使财务程序尽快完成。尽管基因疗法在国家一级改善了应用程序，但欧盟成员国对欧盟指令的看法存在分歧，根据该指令评估基因疗法试验，促进协调。本文总结了荷兰的基因治疗立法，特别是荷兰遵循2001/18/EC指令进行环境风险评估的理由。
关键词：基因治疗；荷兰；2001/18/EC指令；转基因生物；法律规制；环境风险评估
引文
在评估涉及转基因生物（GMO）的临床基因治疗研究时，必须考虑几个方面，例如涉及人类受试者的研究的可接受性、转基因生物的环境影响以及免疫药物产品的质量控制（在研究中使用该技术的情况下）。1989年世界第一次临床基因治疗试验刚刚结束两年后，荷兰的第一次临床基因治疗试验获得批准。自那时起，荷兰已有20多个涉及转基因生物的基因治疗试验已经进行，或正在等待批准。尽管有着长期和广泛的经验，但直到最近，荷兰在执行不同条例方面的协调还很有限。此外，研究人员和赞助者有时不清楚这些程序，这导致了不必要的工作，或者导致决策延迟。本文概述了荷兰的基因治疗立法，并描述了最近为实现更好的协调所做的努力。
基因治疗办公室
大约三年前，研究人员和相关的荷兰评估机构一致认为，在基因治疗的审查过程领域缺乏协调是一种不可取的情况。为了建立一个协调的程序，以简化不同的程序，为研究人员提供更深入的了解，并且更有效地协调这些程序与不同的评估，成立了一个工作组。主要目的是协调程序应主要侧重于解决现有的瓶颈问题，程序应保持在现有立法和法规的范围内。最重要的是，协调程序必须清晰明确，无论是审查机构，还是发起人和研究人员。协调程序不应造成现有程序中仍在运行的任何延误。工作组创建了一份临床基因治疗试验联合申请表，它们由评估机构的单独表格汇编而成。这被认为是一个实质性的改进。然而，工作组的主要成果是在2004年10月建立了基因治疗公司（荷兰语：Loket Gentherapie）。办公室的任务是接收（合并）申请、变更、通知和报告，并将其转发给相关的公共组织，尽可能简化处理流程，在决定可用时尽快将（单独）决定传达给申请人，并作为信息点。目前，办公组正在准备对基因治疗效果的评估。
基因治疗相关的管理机构
不同的组织在临床基因治疗试验评价中有不同的责任，这其中转基因生物（例如基因修饰病毒载体） 被施用于患者或健康志愿者。医学、伦理和科学方面的评估是由中央人类研究委员会（CCMO）进行的。住房、空间规划和环境部（VROM）是环境风险评估的主管部门。荷兰卫生保健监察局（NHCI）已参与授权在临床基因治疗试验中使用未经许可的免疫药物产品。每批基因治疗产品都需要根据几个质量控制标准进行评估，例如生产方法和毒性数据。然而，这一独立的NHCI授权程序于2007年3月1日被撤销。因此，这简化了荷兰研究人员和赞助商的临床基因治疗试验的管理。
医学、伦理和科学方面
CCMO的任务是保护参与医学试验的受试者。自《涉及人类受试者的医学研究法》（Wet Medisch Wetenschppelijk Onderzoek Met Mensen–WMO）生效以来，所有涉及人类受试者的基因治疗研究必须由CCMO根据《医学研究（人类受试者）中央评估法令》（Besluit Central e Beoordeling Medisch Wetenschap）进行评估。Elijk Onderzoek会见了Mensen–BCB），这是该法案的第二项立法。一个WMO的修订版自2006年3月1日起生效。在修订后的WMO，已将欧盟临床试验指令2001/20/EC中所述的要求进行了修改，其中制定了有关对涉及医药产品的人体进行临床试验的具体规定。CCMO是一个独立的行政机构，根据WMO的（一般）标准作出具有法律约束力的决定并评估研究建议。对于基因治疗研究，评估将特别关注先前（前期）临床工作的结果、研究的设计、载体以及研究为研究对象和社会带来的风险和负担。法定期限为90天，适用于基因治疗研究的评估。所有临床基因治疗试验也需要卫生、福利和体育部（VWS）批准，声明无异议。如果在欧洲药品管理局（欧洲药品评估局）的临床试验数据库中未发现对人体受试者造成不可接受风险的其他不良影响，则批准该申请。研究文件与提交给CCMO的文件相同，而决策期相对较短，只有14天。
环境方面
VROM部门负责制定保护环境和人类健康免受转基因生物活动（如基因治疗）风险的法规。VROM部门的任务是制定政策和法规。VROM部根据《转基因生物法令》（Besluit Genetisch Gemodi Ficerde Organimen）评估转基因生物的生产和使用，并负责在环境风险评估后对许可证申请作出决定。荷兰临床基因治疗试验的环境风险评估基于欧盟关于有意释放到转基因生物环境中的指令2001/18/EC。VROM部得到了转基因生物办公室的协助。转基因生物办公室负责应用程序的管理、技术和科学方面。在此过程中，基因改造咨询委员会（COGEM）就这一应用提出建议。COGEM是一个独立的科学咨询机构，就使用转基因生物对环境和人类健康造成的风险向VROM部长提供咨询。申请基因治疗的决定必须在申请后17周内由VROM部签署。在此期间，提出的决议会在国家和地区日报上公布，以通知公众，并可在相关部门和互联网上公开获得。此后，该决定的通知将发送给申请人，并在上诉期（6周）结束后立即生效。荷兰2001/18/EC指令下转基因生物基因治疗试验的信息可在荷兰语言数据库中获得。在荷兰，还必须根据指令2001/18/EC，以所谓的“概要信息格式”（SNIF）向欧盟其他成员国报告预期的临床基因治疗试验。SNIF包含有关临床方案和研究中使用的转基因生物特征的信息。申请人填写完SNIF表格后，将发送至欧盟委员会。这些信息随后将发布在一个网站上（http://gmoinfo.jrc.it），该网站由欧洲委员会联合研究中心代表环境总局管理。本网站的目的是管理根据欧盟指令2001/18/EC向公众和公众提供的所有关于经过深思熟虑的现场试验的信息。
促进基因治疗的应用
基因治疗的目的是尽可能地为申请人保持审批过程的便利，例如通过组织协调的初步咨询和合并不同的申请表。初步咨询是申请人和决定或建议申请的组织之间的非正式咨询。初步咨询是申请人自愿的，并在正式提交申请之前进行，其目的是交换信息，以便在提交申请时，研究人员提交正确的信息，并了解不同组织在评估过程中关注哪些方面。合并申请表并不排除单独提交部分表格。例如，可以向VROM部提交VROM许可证申请表，而不是等到所有申请都可以同时提交。如上所述，VROM许可证的程序受法定公众咨询截止日期的限制，适用的总截止日期是荷兰基因治疗所需的所有许可证中最长的（120天）。CCMO的程序需要90天，VWS部的程序需要14天。看起来VROM许可程序应是荷兰临床基因治疗试验批准过程中的限速步骤。然而，在实践中，这个时间期间被申请人需求以用来收集额外的信息，这增加了不同程序的时间，从而导致许可被同时授予。基因治疗机构组织的初步咨询可以在申请中的不完整信息早期发出信号，从而减少申请过程中可能出现的延迟以及申请人被要求提供额外信息的可能性。
欧盟基因治疗试验的环境风险评估
一些欧洲指令和条例为转基因生物的应用提供了立法框架。除了经过深思熟虑的发布指令2001/18/EC外，欧盟指令98/81/EC还涉及对转基因生物的使用。所包含的使用适用于使用特定遏制措施来限制转基因生物与环境接触的任何转基因生物活动。蓄意释放是指与转基因生物一起进行的任何不包含用途的活动，例如将转基因生物引入环境，而不采取任何特定的遏制措施，如生物安全实验室。在荷兰，涉及转基因生物的临床试验被认为是环境中的蓄意释放，并根据指令2001/18/EC进行评估。本指令规定，具体的环境风险评估应按照本指令附件二规定的原则进行。对环境风险进行评价后，可在风险可接受的情况下进行临床试验。欧盟成员国之间对适用于基因治疗试验的指令存在不同意见。最近代表欧洲委员会开展了一项研究，以分析不同欧盟成员国的基因治疗立法。大多数欧盟成员国遵循关于包含使用的指令98/81/EC或关于故意释放的指令2001/18/EC。荷兰主管当局认为，基因治疗临床试验的环境风险评估在指令2001/18/EC的范围内得到最适当的处理，如下所述。
蓄意释放与遏制使用
大多数转基因生物的临床基因治疗试验都使用基因改良的复制有效病毒。这些病毒载体可以感染细胞，但这种感染不会产生新的病毒颗粒，因此感染不会导致在环境中传播，从而导致接触和有效感染其他个体。因此，许多欧盟成员国遵循指令98/81/EC关于包含使用的规定，因为患者被视为控制装置，或可通过患者住院完成控制。风险管理策略，如隔离接受治疗的患者，不能完全降低环境风险，因为根据荷兰法律，患者不能在许可证的基础上丧失宪法自由，并且可以随时自由离开医院。这意味着无法通过这种方式保证预期的安全水平。应当注意的是，如果确定对第三方的潜在不利影响，病毒载体的脱落只会造成环境风险。 未来的临床基因治疗试验可能更经常涉及（条件性）复制病毒载体的应用。这些基因修饰的病毒可以感染细胞，从而产生新的病毒颗粒，进而感染其他邻近细胞。显然，复制能力强的病毒比复制能力差的病毒更容易有效地传播到环境中，传播时间也更长。因此，很难想象将扩散到环境中的具有复制能力的病毒的基因治疗试验的评估可以基于指令98/81/EC，涉及转基因生物的含蓄使用。
市场授权程序
在进行临床试验后，基因治疗产品开发的最后阶段是市场应用。人类基因治疗产品和其他含有或包含转基因生物的药品的市场授权立法框架基于指令2001/83/EC、第726/2004号法规（EC）和指令2001/18/EC。如果申请涉及含有转基因生物的产品，直接提交给欧洲、中东和非洲地区的市场授权档案也应包含符合指令2001/18/EC附件二规定原则的环境风险评估。条例（EC）726/2004还规定，必须咨询2001/18/EC的主管当局。此外，该条例还指出，申请书必须附有一份书面同意书，同意为2001/18/EC号指令第B部分规定的研究和开发目的而有意释放到转基因生物环境中。因此，基因治疗产品的市场授权与基于指令2001/18/EC的临床试验环境风险评估之间有着明确的联系。有关人类医药产品投放市场的更多信息，请访问EMEA（http://www.emea.eu.int）。
结论
由于欧盟成员国内部以及欧洲和世界其他国家对立法框架的不同解释所形成的复杂网络，规划和实施（多中心）国际临床基因治疗试验往往很困难。因此，强烈建议进一步协调欧盟关于临床基因治疗试验的立法以及市场批准程序。例如，向前迈出的一步可能涉及引进所有欧盟成员国认可的联合临床基因治疗试验申请表。 在荷兰的国家一级，情况很复杂，因为需要三个独立的监管机构的许可，才能对转基因生物进行临床基因治疗试验。随着基因治疗公司（Loket Gentherapie）的成立，已经对简化不同的审查流程进行了改进，并使申请人和赞助商能够尽快完成相关程序。此外，荷兰2001/18/EC号指令主管当局目前正在调查是否可以设计一种简化的程序，以便在简单基因治疗应用的环境风险评估（如“裸”DNA应用）背景下授予许可。
参考文献
- Hoogerbrugge PM, van Beusechem VW, Fischer A, et al. Bone marrow gene transfer in three patients with adenosine deaminase deficiency. Gene Ther 1996; 3: 179–183.
- Commission of the European Communities (2001). Directive 2001/20/EC of the European Parliament and of the Council of 4 April 2001 on the approximation of the laws, regulations and administrative provisions of the Member States relating to the implementation of good clinical practice in the conduct of clinical trials on medicinal products for human use (Official Journal L 121, 1/5/2001 p. 34–44).
- Commission of the European Communities (2001). Directive 2001/18/EC of the European Parliament and of the Council of 12 March 2001 on the deliberate release into the environment of genetically modified organisms and repealing Council Directive 90/220/EEC (Official Journal L 106, 17/4/2001 p. 1–39).
- Commission of the Eu
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