通过钯(ii)催化的beta;-X消除活化各种碳-杂原子和碳-碳键
Van T. Tran, John A. Gurak Jr, Kin S. Yang and Keary M. Engle
摘要：化学家从简单的起始材料合成结构复杂的高价值有机分子受到选择性活化和官能化强烷基C（sp3）共价键方法的限制。最近的反应集中于通过添加一种低价、富电子过渡金属的氧化加成的机制范例去激活丰富的C-O、C-N和C-C键。该方法在精细调节特定的电子活化底物的条件下使用镍（0）、铑（i）、钌（0）和铁催化剂，有时辅以螯和官能团和环应变。通过采用氧化还原中性策略，包括钯(ii)催化C-H活化，然后是beta;-杂原子/碳消除，我们在这里描述了一种催化方法来活化烷基C（sp3）-O、N、C、F、S，均具有高区域选择性。所得到的的与钯(ii)结合的烯烃的定向加氢官能化导致了形式官能团的复分解。该方法适用于氨基酸的区域选择性完全、对映体富余保留度适中至较高的氨基酸升级。低应变杂环经历强键活化和取代，产生开环产物。
通过过渡金属催化选择性活化强共价键可以使传统的惰性起始材料官能化，并实现新的反向合成断开。近年来，实验工作都集中于使用过渡金属如镍（0）、铑（i）、钌（0）和铁催化剂的氧化加成途径来活化C-O，C-N和C-C键，使各自的起始材料充当亲电子试剂催化转化如交叉偶联（图1a-c）1-21。对于C-杂原子或C-C键的氧化加成来说：反应需要适当的富电子金属中心，邻近目标键的引导基团，活化键（例如，应变环或含有相邻杂原子的系统），或这些功能的组合。例如，对于利用氧化加成催化C-O键活化，这些方法通常是将底物范围限制为芳基，乙烯基，苄基或烯丙基C-O键1–3,6–8或应变系统如环氧化物4。高活化的底物，如烷基磺酸盐，是更常用的;尽管这些亲电试剂易被消除，但由于在各自的产物中形成稳定的C-C键，所以它们是有利的2。未活化烷基C-O键氧化加成的成功案例通常涉及化学计量过渡金属种类和反应，这些反应是由所得到的具有良好定义的有机金属配合物的高稳定性所驱动的22-28。这些限制在很大程度上是强共价键激活的氧化加成方法的结果，说明这需要替代催化方法来解决c -杂原子和C-C的裂解，以补充现有方法的选择性和反应性模式。
为此，我们设想了一种策略，利用从初始C（sp3）-H活化步骤产生的烷基钯（ii）中间体29-35中消除beta;-杂原子/碳（beta;-X）。（图1d）。该方法通过化学计量、催化铱螯合物36-38和钌39或铁催化剂40，从非经典的C-F和C-O活化中获得灵感。为了确保选择性，我们选择从Daugulis的双齿8-氨基喹啉(AQ)导向基团41启动C-H活化步骤，从而获取该中间体。尽管先前已经记载了消除beta;- x的基本步骤29-35,但对小分子合成中的应用的实例很少,其中Catellani反应是一个值得注意的例外31。有关从烷基钯物种中消除beta;-X的实例的详细描述，请参见补充参考文献。
结论和讨论
实验优化以及离去基团范围。为了开始研究，我们研究了一系列带有AQ基团的丁酸底物和gamma;-位的各种离去基团。对于AQ基团，我们试图通过在beta;位置上41的先前C-H活化来获得烷基钯物质，导致beta;-X消除并因此选择性激活gamma;位的C-X键。在合适的亲核试剂存在下，推定的烯烃中间体将经历水官能化42-44以实现净官能团复分解并使该过程催化。我们使用邻苯二甲酰亚胺作为离去基团来优化反应（参见补充表1详细信息），因为它与其他离去基团相比就中间反应，并且确定了最佳条件，以Pd（OAc）2（10mol%）作为催化剂，1-金刚烷羧酸（1-Ada-CO2H）（50mol%）。为加快反应，以MeCN作为溶剂在120℃下反应16小时。值得注意的是，其他廉价的羧酸促进剂，例如新戊酸，几乎也起作用（详见补充表1）。然后，我们开始研究一系列基于氧，氮，碳，氟和硫的离去基团，其中N-甲基吲哚作为亲核试剂（表1）。显而易见，优化条件下的反应效率并不严格遵循经典的离去组能力趋势。底物1e（乙酸盐）和1f（甲醇盐）的比较证明了这一点，因为各自相应的离去基团共轭酸具有大于10个log单位的pKa值，但在反应中表现相似。由于缺乏这些底物的速率数据，现阶段不能轻易解释这些趋势。因此，不能确保从这些比较中得出机理推断。
通常，我们发现基于氧的离去基团是最有效的，对于苯酚离去基团（1a-c）具有几乎定量的收率。SN2反应不稳定的基团如苄氧基（1d），甲醇盐（1f）和硅氧烷（1h），但在我们的条件下反应良好。此外，在这些情况下，C-O键活化对gamma;-位置具有选择性，而与经典的氧化加成趋势无关。例如，在1f(二烷基醚)的情况下，氧化加成的方法是非选择性的(如果可能的话)，在1d的情况下，对不需要的苄基位的氧化加成是选择性的。对于C-N键活化，产率略低。 有趣的是，1q中的硝基离去基团在我们的反应中起作用。 碳基离去基团的产量显着降低，1s的产率最高，为32％。然而, 底物1s-v 证明, 在没有环应变帮助的情况下活化空间滞阻的 c-c 键是可能的。此外，还通过含有亚砜，含砜和硫化物的底物（1x-z）的beta;-氟化物45-46和beta;-硫消除，以中等产率证明了烷基C-F和C-S键活化。在alpha; - 或gamma;-位置含有取代基的支化底物在我们的反应中也表现良好（1aa-1af）。有趣的是，一个普通的未保护的羟基能够在环丁烷底物1ae中起到离去基团的作用，并有中等产率。当使用相应的乙酰基保护的底物1af时，观察到反应生成中等产率的单取代的产物2e，但也形成了相当数量的开环的二取代产物2f。从观察到的产物2f的取代模式来看，我们推断该产物是第二次C-H活化和2e的beta;-碳消除的结果（详细的提议机制在补充部分评估离去基团范围的一般过程中提供）。
图1 |之前和当前工作总结。以前关于强键活化的研究主要集中在使用低价过渡金属和活化底物类别的氧化加成方法，而此处介绍的工作使用钯（ii）的氧化还原中性beta;-消除来区域选择性地断裂烷基C-O ，N，C，F和S键，然后进行核钯化以使得到的金属键合的烯烃官能化。a，使用氧化加成芳基，苄基或烯丙基C-O键的代表性C-O键活化策略。 b，使用氧化加成到受保护的酰胺中的代表性C-N键活化策略。 c，C-C，C-N，C-O和C-S键通过环应变释放促进的氧化加成活化。 d，这项工作，钯（ii） - 催化的氧化还原 - 中性方法通过C-H活化，然后beta;-消除选择性地打破强键。中间金属结合的烯烃通过核钯化与碳和氮亲核试剂官能化以产生形式官能团复分解。
亲核范围。为了评估不同的亲核试剂, 我们选择1a 作为我们的底物模板, 因为因为它具有N-甲基吲哚作为亲核试剂的优异性能。我们实验室先前在烯烃水官能化中使用的各种富电子芳烃和1,3-二羰基型（亲）亲核试剂，都能获得良好至优良的产率（表2）43。使用氮亲核试剂42,44也获得了中等至优良的产率。相比之下，具有离去基团的饱和原材料比相应的烯烃更易获得，这种将C-O或其它C-X键与C-C或C-N键互换的方法是合成的（表3）。兼容离去基团的稳定性和普遍性使正交反应性和较少的保护基团相互转化成为可能。
受到Fries和Claisen重排苯酚衍生物的启发，我们接下来试图利用一些离去基团也可以兼作亲核试剂（1g，1i）的事实。通过不同的亲核位点与假定的烯烃重新接触, 我们假设可以实现正式的 [1, 3]-重排 (表 2)。在这种情况下, 当1g 和1i在没有外源亲核试剂的情况下经过48小时的反应条件时，我们分别分离了25％和39％的正式[1,3]-重排产物2j和1j。
在氨基酸的升级中的应用。 具有氮离去基团的大多数底物可以容易地由GABA（gamma;-氨基丁酸）合成。我们推断这种强键活化反应可以扩展到具有gamma;-杂原子取代的手性池alpha;-氨基酸，以产生一系列对映体富集的非天然氨基酸，否则难以获得（表3）。（有关非天然氨基酸合成的选择实例，请参见补充参考文献。）相比之下，对映体纯的乙烯基甘氨酸从商业供应商处是昂贵的，或者必须在几个合成步骤中制备。(有关乙烯基甘氨酸的商业价格和合成路线的信息，请参阅补充参考资料。) 为了探索这种“氨基酸升级”的方法，我们开始使用DAB（2,4-二氨基丁酸）衍生物，在alpha; - 和gamma;-位置上带有邻苯二甲酰亚胺（-NPhth）基团。首先，我们担心的是，两个C-N键都可以被活化， 然而，在反应条件3c下，我们观察到gamma;-邻苯二甲酰亚胺的区域选择性取代，而且几乎完全保留了alpha;-立体中心，显示了高选择性（图2）。为了使用更丰富的天然氨基酸原料，我们从蛋氨酸合成了3c（3a）的gamma;-甲基亚砜变体，发现它在我们的反应中有效地发挥作用。还合成了相应的gamma;-甲基硫醚（3d）和gamma;-甲基砜（S7），但几乎没有表现出来。最后，我们的方法也与高丝氨酸衍生物（3b）相容。合适的亲核试剂包括N-甲基吲哚，2-萘酚，乙酰丙酮和咔唑，尽管在某些情况下具有适度的alpha;-立体差向异构化。
表1 | 通过从钯（ii）中消除beta;-消除，留下基团范围进行强键活化
1a-af（0.2mmol），N-甲基吲哚（0.4mmol），Pd（OAc）2（0.02mmol），1-金刚烷羧酸（0.1mmol），MeCN（0.2ml），120℃，16h。 除非另有说明，否则百分比表示分离的产率。 有关质量平衡数据，请参见补充表7。 通过使用CH2Br2作为内标的粗反应混合物的1H NMR分析确定a范围。 b反应时间为48小时。 c参见补充部分“拟议机制评估离开组范围的一般程序”。 TIPS，三异丙基甲硅烷基。
表2 | 通过钯（ii）的beta;消除进行强键活化的亲核试剂范围
1a（0.2mmol），亲核试剂（0.4mmol），Pd（OAc）2（0.02mmol），1金刚烷羧酸（0.1mmol），MeCN（0.2ml），120℃，16h。 百分比表示分离的产量。 对于[1,3] - 重排，1g和1i在没有添加亲核试剂的情况下运行并且反应时间为48小时。 有关质量平衡数据，请参见补充表7。
适用于无应变的开环。此外，该beta;-消除策略应用于未应变环的亲核开环。在之前关于从烷基钯中间体催化开环的报道中，反应成功仅限于应变系统，例如氧杂硼二烯47。以无张力杂环的催化开环为重点, 根据实际情况对吡喃基序5a 进行了分析,并观察到开环时形成的中间体侧链醇的原位内酯化的意外产物。通过对化学计量的铜（ii）添加剂和溶剂优化，分离得到的游离AQ基团，为具有O - （5a-c）和N - （5d- h）的离去基团的未应变的六元和五元环的亲核开环提供催化条件（表3）。化学计量铜 (ii) 添加剂和溶剂优化对产生的游离 aq 基团进行封存, 为无应变六元和五元环的亲核环开口提供了催化条件, 含氧 (5a) –c) 和基于氮 (5d–h) 的 离开组 (表 3)。同样, 该方法仅对gamma;-位置的 c-o或 c-n键进行 选择性选择 , 而不需要对称的五元环, 如氧化加成法一样方法 (图 2).
对于六元环和亲核离去基团，观察到内酯化/内酰胺化（6a，d，e）。5h的反应条件下，得到的甲苯磺酰胺可能是弱亲核试剂，所以无法取代AQ基团。然而，由于第二次的beta;-消除速度过快，导致双吲哚取代的产物6h生成而未观察到甲苯磺酰胺中间体。最后，在用溶剂进行Fischer酯化后分离6b。
表3 | 氨基酸升级和通过钯（ii）催化的强键活化开放未应变环
3a-d（0.2mmol），亲核试剂（0.4mmol），Pd（OAc）2（0.02mmol），1-金刚烷羧酸（0.1mmol），MeCN（0.2ml），120℃，48h。 3a-d由甲硫氨酸，高丝氨酸或二氨基丁酸合成。 5a-h（0.2mmol），N-甲基吲哚（0.4mmol），Pd（OAc）2（0.02mmol），AcOH / H 2 O（1：1,0.2ml）（除非另有说明），120℃，24小时。 百分比表示分离的产量。 A CuSO 4·5H 2 O（0.2mmol）。 b AcOH作为溶剂。 C AcOH（0.1mmol），HFIP作为溶剂。 有关质量平衡数据，请参见补充表7。
机理研究实验。虽然详细的机理研究超出了目前的工作范围，但我们进行了几项初步实验（图3）。可以设想三种限制方案：（1）Pd（ii）用作Lewis酸以活化离去基团进行SN2型取代，（2）在C-H活化后形成烷基钯（ii）中间体，亲核试剂可能通过Pd（ii）配位促进，以 SN2方式取代离去基团，（3）在C-H活化后，beta;-X消除产生Pd（ii）-pi;-烯烃络合物，并且如前所述发生水官能化。beta;-消除步骤可以相对于金属中心以syn-（内层）或anti-（外层）几何形状发生（有关详细说明，参见补充图1）。
图2 | 所提出的用于强键活化的beta;-消除方法具有优异的区域选择性，这通过氧化加成方法难以实现。 a，尽管基质3c具有两个非常相似的C-
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