铁催化胺与醇直接烷基化反应
Tao Yan 1 , Ben L. Feringa 1 amp; Katalin Barta 1
摘要：碳氧键选择性转化为碳氮键形成胺是大量且精细的化学品和医药中间体产品生产中最重要的化学转化之一。这种C-N键的形成是简单胺与醇通过借用氢气策略，是一种有吸引力的原子经济方法。近年来，基于贵金属的过渡金属配合物已经成为这一转变的合适催化剂；然而，关键的变化特别是利用丰富、廉价和环保的金属铁，还没有完成。这里我们描述的是均匀的，铁催化的胺与醇直接烷基化。这种新方法的范围包括苯胺和苄基胺与多种醇的单烷基化及其应用形成五元、六元和七元氮杂环的含有许多药品的特权结构的的二醇。
关键词：直接烷基化，借氢反应，原子经济方法
胺是最有价值的化合物之一。在化学中，无所不在的存在于天然产物中，在特殊的生物碱中，广泛用作药物，农用化学品、润滑剂和表面活性剂1–3。因此碳氮键高效催化方法的研究进展形成是有机化学的首要目标。其中之一制胺最重要的过程是钯催化Buchwald–Hartwig氨化5,6。
选择醇4直接碳氮键底物 形成第二和第三系胺和N-杂环化合物是非常理想的。（图1）。
醇可以通过各种工业生产得到和工艺和高度相关的起始材料由于可再生能源领域的最新发展他们可以通过木质素经发酵或催化有耗生物量7转化而得。通过安装适当的离开装置，分组而不是酒精功能，传统的非催化转化可产生含酒精的胺，然后亲核取代；这些多步骤途径低原子经济性8或有限选择性和化学计量的废物量（图1a）9。
直接耦合含胺的醇的一种特殊催化方法是基于所谓的借用氢气策略4（图1b，c）。在催化循环过程中，乙醇脱氢成相应的羰基。与胺反应形成亚胺的化合物。这个亚胺在原位还原成烷基化胺和金属复合物有助于所需的氢气输送。事实上，酒精输送的氢气暂时储存在金属配合物。主要特点是该工艺为氢气。中性，不需要其他试剂，只需要化学计量副产品是水。
许多过渡金属配合物已被证明是有效的。在这种催化碳氮键形成过程中，尤其是那些以钌10–12和铱13为基础。这些和相关的方法论已被广泛审查1、3、4、14–16。
尽管最近取得了进展，但关键的挑战是依赖于广泛丰富、廉价使用的催化剂 金属3，17。铁被认为是最终的、可持续的替代钌18；然而，没有明确的还原性胺族通过借用氢机制的报告19。
醇和胺的常规、化学计量的低原子经济转化
醇胺类的直接催化高原子经济转化
图1胺与醇的催化、直接N-烷基化。
（a）在用胺供体进行亲核取代之前，通过安装一个离开基团将醇转化为胺。（b）通过一级醇和胺的偶合直接形成C-N键，形成二级胺产物R 1–NH–R 2。R 1–OH是一种短链或长链脂肪醇，可能含有芳香功能。R 2–NH 2是芳香族或脂肪族胺。（c）使用不同链长的二醇，产物为5-（n=1）、6-（n=2）或7-（n=3）元N-杂环。胺与醇的直接N-烷基化仅限于铁-卤化物在相当恶劣的反应条件下（160-200摄氏度）不通过氢自传递途径20进行。
这项工作表明，一个定义明确的均质铁基催化剂可以成功地应用在这个原子经济过程中，具有广泛的基底范围。这些直接、铁催化的转换是高度模块化的，并提供水，如只有化学计量副产物。这些产品很有价值二级和三级胺或杂环，含有不同部分的R 1（来自酒精底物）和R 2（来自胺基（图1）。
提出了一种直接将无废酒精转化为胺的功能。官能团间的相互转化对于 可持续的铁基催化，并将使绿色反应介质中的生物量衍生醇。
结果
反应设计：我们认为直接用铁催化剂催化形成C-N键是有可能的，如果催化复合物具有双官能团，而且再醇的脱氢作用和胺的氢化作用都体现了较高的产率。本文介绍了使用铁催化剂Cat1（图2b）将胺与醇直接烷基化的概念的实现。铁环戊二烯酮配合物Cat1（参考文献21-23）（图2b）最近已用于羰基转移加氢24,25以及氢自转移工艺26的合作双催化。鉴于其独特的反应性，我们认为Cat1是一个有前途的发展候选物用于所需的铁催化氢借用方法。要实现醇的直接胺化，关键的挑战是匹配醇脱氢和亚胺加氢步骤通过确定形成铁-氢物种的条件（cat1-h）从最初的乙醇脱氢步骤可以以足够的速率减少亚胺，不需要使用氢气。
与醇的催化N-烷基化。初步实验使用4-甲氧基苯胺（1a）和简单的脂肪醇，pen-tane-1-ol（2A），5 mol%催化剂前Cat1和10 mol% Me3-NO氧化剂（形成活性Cat1-O）在110℃条件下甲苯中显示了4-甲氧基-N-戊基苯胺（3AA）的形成。（补充图1）。尽管只有30%的选择性在48%基板转换中（有关优化的详细信息，请参见补充表1）。虽然有希望，但最初的结果使用普通有机溶剂表明1a转化率低或对3AA的低选择性及反应混合物的分析确定了亚胺还原不足是关键问题。我们理由是很可能是一个弱协调的以太溶胶需要通气孔来稳定关键的铁中间物以增强亚胺还原步骤27。此外，亚胺的形成可能是易溶于与水混溶性有限的溶剂。当绿色溶剂环戊基甲醚（CPME），一种独特地结合了这类性质的甲醚， 被选为反应介质。CPME最近成为低毒性，四氢呋喃28的可持续溶剂替代品。
CPME在110℃，胺1a与戊醇烷基化以以74%的选择性提供3AA，88%的转化率为1a。转化1a和优良（91%）分离出，在稍高的温度（130°C）下获得3AA。c）（图3b，补充表1）。产品形成概况（补充图2，补充表2）表明反应具有高度选择性，基本上在7小时内完成。亚胺中间体的浓度一直很低，随着1a的增加，单独的单N烷基化为3aa，观察到转换。尽管多个N-烷基化常常是一个无止境的副反应，但应该注意的是，使用1当量相当于醇2a足以选择性地形成3aa，并且即使较大的过量（6当量）2a也不会导致进一步二次胺产品的烷基化（补充表1）。接下来，进行原位核磁共振研究（补充图3-ia-程序见补充方法）。 100度时使用D 8甲苯允许检测所有关键的反应中间体（如图2a所示），即戊烷-1-醇（2a），戊烷-1-醛，胺3aa和相应的亚胺，支持借氢机制。
图2铁催化N-烷基化中的个别反应步骤使用铁环戊二烯酮配合物的胺。
（a）总的转化是醇（R 1–OH）与胺的直接耦合。（R 2–NH 2）形成产物胺（R 1–NH–R 2）。反应顺序步骤从R 1–OH脱氢到相应的醛与铁配合物cat1-o（步骤1）。因此一个氢等效物“临时存储在双功能铁复合物Cat1-O，转化成还原的氢化物，形成Cat1-H。在步骤2中，羰基中间体与胺R 2–NH 2反应生成亚胺。中间体和水。在步骤3中，氢当量“借”自醇R 1–OH用于亚胺中间体的还原，以获得所需产品R 1–NH–R 2。还原伴随着转化从Cat1-H到Cat1-O的氢化铁，因此一个空的配位点是再生并关闭催化循环。（b）铁的反应性环戊二烯酮配合物：Cat1是一种空气和水分稳定的铁三羰基前催化剂。
活性的Cat1-O复合体是由通过添加10摩尔%的氧化剂去除一个一氧化碳Cat1-O是易与醇反应转化为1-H类物质。
各种苯胺与1-戊醇的单烷基化反应。这个该方法对选择性单烷基的一般适用性-用2a和17考察了取代苯胺的烷基化反应。不同的苯胺 1a–1q（补充图4）。孤立的优化条件下的产量如图3b所示。
还比较了底物1a-1q的反应性。评估的标准反应条件（反应时间18h）取代基效应（补充图4，补充表3）。在每种情况下都观察到选择性单烷基化；然而，反应性的差异是显著的。侧面取代苯胺比邻位或间位苯胺更具反应性。取代类似物（即，1a对1b），当反应性甲苯胺类含量按邻位（1c）小于间位（1d）小于侧面（1e）可能是由于碱性和立体性的影响的结合。此外，还确定了苯胺类包括吸电子取代基的反应性较低，并且对卤苯胺的反应性依次下降。氟（1h）大于氯（1i）大于溴（1j）大于碘（1k）。
因此，对羟基苯胺的合成效果最好，以优良的94%分离收率转化为3FA的生产线，已经过了4小时。这种增加的反应性可归因于1F亲核性增强或相对酸性苯酚部分，可能催化亚胺的形成步骤。 7小时内对甲氧基苯胺转化为3AA，对-甲基苯胺（1e）的反应性较低，91%的分离物中有3ea 22小时后。其他底物需要进一步优化，最初使用反应性最小的一种底物，1b（补充表4）。结果显示 延长反应时间和添加分子筛加快亚胺的形成步骤）取得令人满意的结果分离出3ba、3ca、3da、3ia、3ja等产品中高产量（42–84%）。使用更多的活性苯胺，不添加分子筛延长反应时间足以获得产量优良的3ea、3ha、3oa产品。（77–91%）（补充表5）。
利用反应性的显著差异在取代苯胺之间，1的选择性单烷基化-甲基-2，4-二氨基苯（1q）在58%的分离收率下优先形成3qa。
对甲氧基苯胺与各种醇的单烷基化反应。在建立了苯胺的反应模式之后，我们发现对甲氧基苯胺（1a）的选择性单烷基化与各种各样的醇类（2b-2l），结果良好（图3c，补充表6和补充图5和6）。例如，辛醇（2b）、乙醇（2c）以及2-苯基-乙烷-1-醇（2h）很容易转化为相应的胺3ab、3ac和3ah，分离收率为69-85%。甲醇烷基化没有成功。有趣的是，选择性单烷基化乙烷-1,2-二醇（2I）和己烷-1,6-二醇（2K）的有价值的氨基醇3ai（74%）和3ak（43%）。
值得注意的是，2,3-二氢喹恶啉（3PI）含有循环结构也可以直接从便宜的乙二醇得到（图3d）。
脂肪胺与脂肪醇的N-烷基化。重要的是脂肪族胺也可以成功地用作与各种醇的反应物（图4，补充图7和补充表7）。例如，戊烷-1-胺（5a）与苯甲醇（2g）烷基化，提供6Ag，在67%的产量条件下。相同的单烷基化胺的收率为62%。从苄胺（7a）和戊烷-1-醇的反向路线得到的产量（2a），显示了新型催化器的灵活性和多功能性转型。哌啶（5b）与2-苯基-乙胺（2H）的反应以53%的分离率提供叔胺6Bh产量。有趣的是，糠胺（5C），可以从木质纤维素生物量到糠醛，显示双N-烷基化的有趣反应。在5C的反应中，3当量2a，优先对应形成叔胺（6caA）。
图3官能化苯胺与各种醇的选择性单烷基化。
（a）一般反应条件。主要产品为N-烷基化苯胺衍生物（3）。可能的副产品是亚胺。未观察到二烷基化。（b）各种苯胺衍生物与戊烷-1-醇的N-烷基化反应。反应性很大程度上取决于芳香环上的取代基。在对位上带有电子给电子基团的苯胺最具反应性，并且分别在4小时和7小时内获得3fa、3aa。在120℃下延长反应时间得到3ba、3ca、3da、3ia、3ja。C，通过添加分子筛子。给出了气相色谱-氢火焰离子化检测器的选择性。（c）对甲氧基苯胺与各种醇的反应。还观察到乙烷-1,2选择性单烷基化反应。二醇和己烷-1，6-二醇（3ai，3ak）。（d）乙二醇和邻苯二胺直接生成2，3-二氢喹恶啉。
苄胺的N-烷基化。N-烷基化苄基胺是特别重要的靶点，因为这些部分存在于各种药物分子中，例如，甘氨酸转运体1型抑制剂，已显示其在治疗精神分裂症zophrenia 29中的潜力（图6b）。
再次观察到在苄胺反应伙伴（图5a，b）。对甲基取代7g和未取代7a的反应活性低于间卤代苄基胺（7b-7f），后者与戊烷-1-醇（2a）的反应速度更快。这可能是由于相应亚胺的还原率增加。这个芳香环取代基对反应速率的影响可以是
通过形成亚胺的双键异构化合理化与芳香环结合。相关双键用电子显微镜观察了苄胺衍生亚胺的位移。相关的基于Ru的SHVO催化剂30。取代N-烷基化苄胺8ba，8ca，8da，8ea均为优良品。80–95%分离产量（补充图8，补充表8）。以下的烷基化6h以上确定7a–7e苄基胺的反应，增加的阶7a小于7b小于7c小于7d小于7e发光的电负性，增取代基（补充图9）。
与各种苄胺和二醇形成杂环。基于苄基胺7c–7e的良好反应性，我们尝试形成含氮杂环使用不同链长的二醇（丁烷-1,4-二醇）的各种尺寸（2M）、戊烷-1,5-二醇（2L）或己烷-1,6-二醇（2K）（图5C，
补充表9）。
图4 n-脂肪族胺与脂肪族醇的烷基化。
（a）脂肪族胺和醇的模块化合成戊基-1-胺（5a）可与苄醇（2g）偶合，苄胺（7a）可与戊烷-1-醇（2a）偶合以提供相同的胺产物。（b）方法哌啶（5b）与2-苯基-1-乙醇（2h）烷基化，可延伸到仲胺。（c）糠胺（5C）与戊烷-1-醇的反应（2a）生成双N-烷基化产物6CaA。使用分子筛。
图5各种苄胺与戊烷-1-醇和二醇的反应。
（a）一般反应条件。（b）各种苄基胺与戊醇在中间位置带有吸电子取代基的苄基胺具有很高的反应性，例如，对于8ca、8da和8ea，没有观察到二烷基胺或亚胺。苄基胺7a和7g的反应性较低，与这些底物少量的二烷基化和亚胺反应。也观察到了产物。（c）用苄胺7b、7c、7d、7e和丁烷-1,4-二醇建造5元、6元或7元N杂环（2M）、戊烷-1,5-二醇（2L）或己烷-1,6-二醇（2K）。
使用苄胺是自由氮杂环可以很容易地通过常用的脱苄过程获得。尽管如此在同一氮中的连续催化N，N-二烷基化必须涉及二醇的每个羟基，我们第一次分子间烷基化的原因是通过基于亚胺离子的烷基化，可能由第二个烷基化步骤的分子性质促进。我们高兴地发现，含有关键的五元杂环的吡咯烷9cm，从7C和丁烷-1,4-醇（2m）中以60%的产率获得。构建了六元哌啶衍生物9cl。
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