光诱导铜催化的末端炔烃不对称脱羧烷基化反应
海东霞，钟亮丽，强帅顾，小杨董，贾恒芳，宣义杜，王力雷，刘新元
摘要
我们研究了铜催化的不对称自由基脱羧羰基化反应，为手性 c(sp3)c(sp)键的构建提供了一个灵活的平台。该工艺成功的关键不仅在于使用铜催化剂作为双光催化剂和交叉偶联催化剂，而且还在于调整NHP型酯以分别抑制烷基自由基和末端炔的简单均二聚化。由于使用了稳定且容易获得的 NHP 型酯，与使用卤代烷基对应物的反应相比，该反应具有更广泛的底物范围，包括(杂)苄基、烯丙基和氨基羰基取代的羧酸衍生物，以及(杂)芳基和烷基以及硅基炔，从而为以前报道的方法提供了一个重要的补充途径。
引言
过渡金属催化的交叉偶联反应已经发展成为一种锻造碳碳键的有力工具，并且已经彻底改变了化学的各个方面。[1] 虽然芳基或拟卤化乙烯的交叉偶联研究已经取得了巨大的进展，但由于烷基金属配合物的难氧化加成和容易的 b-H 消除， 长期以来烷基(拟)卤化物的交叉偶联一直未被探索。[2]这种转变有可能为有机合成开辟新的前景，特别是当 sp3 杂化碳 中心的立体化学可以控制时。在这种情况下，过渡金属催化的对映体会聚 c (sp3) c 交叉偶联外消旋卤代烷在过去的二十年中受到了广泛的关注。[3,4]特别是，Fu 和其他一些研究人员通过利用手性第一排过渡金属 催化剂，通过前手性烷基自由基中间体构建立体定向碳中心，开创了这一领域。[3,4]最近，我们的研究小组发现了铜催化的对映体自由基 c (sp3) c (sp)交叉偶联的外消旋次级烷基卤化物和末端炔烃(图 1a)。[5]在此过程中，采用手性生物碱衍生的多齿 n，n，p 配体增强铜催化剂的还原能力，通过单电子转移(SET)过程将卤代烷烃转化为前手性烷基自由基。
图1a过渡金属催化/介导的1,2二功能化及其在三氟甲基化反应中的应用
然而，反应受到两个主要限制: 1)许多卤代烷需要繁琐的合成; 一些卤代烷不稳定，不提供相应的手性炔。这些明显的限制 将阻碍这种方法在有机合成中的广泛应用。鉴于手性炔作为多功能合成中间体和医学相关分子的重要性，开发容易获得和稳定的烷基电解质作为卤代烷烃的替代物，丰富了合成工具箱的对映会聚 c (sp3) c (sp)交叉偶联的终端炔烃是非常可取的。
图1b过渡金属催化/介导的1,2二功能化及其在三氟甲基化反应中的应用
烷基羧酸廉价、高度稳定、易于获得，是自然界中最普遍存在的有机分子。[6]近年来，羧酸或其氧化还原活性酯(如n- 羟基邻苯二甲酰亚胺(NHP)酯)作为过渡金属催化的自由基 去羧基交叉偶联反应的自由基前体的应用取得了很大进展。 [6,7]尽管取得了这些进展，但为加快手性 c/x 键的获得而进行的不对称变体的研究还很少。[8]2016 年，Fu 和麦克米伦通过合作的光催化和镍催化共同揭示了第一个不对称脱羧芳基化。[8a ]随后，Reisman 和 Liu 分别利用镍催化[8b ]和光催化和铜催化[8c ] ，独立开发了 NHP 酯的不对称脱羧乙烯化和氰化反应。鉴于对不对称脱羧新催化剂的迫切需求，我们想知道我们开发的铜/n，n，p-配体催化剂[5]是否可用于实现外消旋羧基 NHP 酯的不对称脱羧炔基化反应。虽然Baran 等[9]已经优雅地获得了具有预功能化炔基化对象的外消旋变体，但是具有容易获得的末端炔基的不对称转化从未被报道过，这可能是由于对高度活性的前手性烷基自由基中间体的立体控制具有挑战性(方案 1b)。另一个问题相关的末端炔烃是末端炔烃的容易的Glaser 同偶联。[10]这种方法的成功将为对映会聚自由基脱羧炔基反应提供一个新的平台。
首先，我们推测手性铜(i)乙酰内酯配合物可能是由铜(i)、末端炔和手性配体原位生成的直接还原 NHP 酯产生烷基自由基。不幸的是，最初的尝试表明非常低的反应效率，可能是由于铜(i)乙酰内酯的弱还原能力。值得注意的是，最近的研究表明，铜(i)乙酰内酯配合物可以在可见光照射下被激发，从而转化为一种长寿命的强还原剂。[11-13] 我们想知道手性铜(i)乙酰内酯配合物是否可以同时作为光催化剂和交叉偶联催化剂来实现不对称转化。作为我们对 cui 催化的涉及自由基的不对称反应的持续兴趣的一部分，[5,14]我们在此描述了一个光诱导的铜催化的不对称自由基脱羧 c (sp3) c (sp)交叉偶联的活性 NHP 酯与端炔烃(方案1c)。值得注意的是，这种策略在耐受底物方面表现出独特的特征，这些底物对我们以前的烷基卤化物 something 头偶合反应是具有挑战性的，甚至是不适用的，因此使它成为前一种方法的有价值的替代品。
图1c过渡金属催化/介导的1,2二功能化及其在三氟甲基化反应中的应用
结果及讨论
基于上述提议，我们开始研究由市售 2- 苯丙酸一步法制备的外消旋酯 1aa 与苯乙炔 2a 的交叉偶联(表 1)。然而，在CuI 和 l1 存在下，在蓝光 led 辐照下筛选不同的溶剂和碱，以较低的产率得到所需的产物 3，尽管具有良好的对映选择性，同时还有由 1aa 水解产生的起始羧酸、Glaser 同偶联产物 3rsquo;和自由基二聚产物[15]3”(表 s1 和 s2 在支持信息)。然后，我们筛选了各种铜盐和金鸡纳生物碱衍生的 n，n，p 配体，但 1aa 的水解和二聚过程不能被抑制(表 s3 和 s4的支持信息)。我们推测反应效率低和二聚化反应的发生可能归因于 NHP 酯 1aa 的反应性。然后，我们将不同类型的 n-羟基酰亚胺与羧酸偶联以获得良好的反应效率。在筛选了不同的酯类 1aa-1ah (表 1，条目 2-8)后，我们高兴地发现，以n- 羟基 2,3- 萘酰亚胺(r = NNaphth)衍生的酯类 1ah 为底物，反应效率提高，二聚产物也受到抑制(表 1，条目 8)。进一步增加 CuI 和 l1 的催化负荷或 2a 的量不能提高反应效率(条目9 和 10)。值得注意的是，增加 cs2co3 的用量至 3.5 当量可以有效地提高反应效率，产率达到 70% ，产率达到 92% (条目13)。在没有铜或 CS2CO3 的情况下没有发生反应，在没有光或配体的情况下只检测到微量所需的产物，因此表明所有参数对不对称炔基化的成功至关重要(支持 Infor-mation 的表S5)。
表1芳烃前体1aa1,2-二（三氟甲基化）的优化研究
在确定了最佳反应条件后，研究了外消旋羧酸衍生的 NHP 型酯的底物范围(表 2)。我们发现 NHP 型酯的烷基支上的各种取代基与反应条件相容，得到了较好的烷基化产物 3-10，产率为 90-99% (表 2a)。许多潜在的反应性基团，如氯(7) ，酯(8) ，炔(9)和末端烯(10)没有被触碰。对于芳环，一系列 NHP 型酯，包括那些在苯环的不同位置(邻、间或对)上含有卤化物(11-14)、甲基(15)或甲氧基(16)基团的酯和萘环(17) ，平稳地反应得到手性炔，产率高，电子能力强。此外，对于常用作消炎药的羧酸，如布洛芬、氟比洛芬、普拉洛芬和扎尔托洛芬，NHP 型酯也经历了顺利的反应，以良好的产率和 88-98% ee 生成偶联产物 18-21(表 2b)。天然产物雌酮的后期修饰也可以使烷基化产物22产率达到 43% 。此外，含有吡啶、苯并[b]呋喃和苯并[b]噻吩等杂环化合物的 NHP 型酯也可以很好地在优良条件下得到 23-25 (表 2 c)。有趣的是，烯丙基和 alpha;- 氨基羰基底物也被发现适合于反应，尽管产率较低，但仍能很好地提供预期的产物 26-28(表 2d)。不幸的是，同酶底物递送了外消旋偶联产物 29，而三级底物没有提供所需的产物 30(表 2d)。这些反应目前正在我们的实验室进一步优化。
图2 1,2-二（三氟甲基）芳烃的范围
直接比较了 NHP 型酯和烷基卤化物。[5]因此，邻位取代的苄基底物的反应以良好的产率提供了所需的产物 31 和 32。相比之下，邻位取代卤化苄在我们以前的工作中总是以低得多的效率反应[5](表 2e)。此外，在苯环和环状苄基卤化物的对位上具有强的吸电子或给电子官能团的卤化苄通常是不稳定的，使它们不适用于我们以前的条件。[5]令我们高兴的是，所需的对映体富含炔烃 33-38 是由稳定的 NHP 型酯在 67-93% ee 的脱羧炔基化反应中成功地产生的，但对于带有电子退出基团的底物产率较低。
受到上述结果的鼓舞，我们接下来研究了炔烃的范围(表3)。在标准条件下，许多芳基炔烃平稳地得到 39-52，产率良好，ee 优异。不同官能团如甲氧基(39)、氯(41-43)、溴(44)、氟(45)、三氟甲基(46)、腈(47)、甲酰基(48)、甲氧羰基(49)、pinacolborato (50)和末端炔(51)耐受性良好。通过比较其HPLC 光谱和光学旋光与报道的[5]和 r，确定 39 的绝对构型为 r 相应地推断了构型。脱羧炔基化反应也适用于含有医学相关杂环的杂芳基炔烃，如噻吩(53 和 54)、吡啶(55)和喹啉(56)。此外，直接脱羧炔基化使得能够以 93% 的速度单步获得专利的 mGluR 调节剂 57。更重要的是，许多具有不同官能团的脂肪族炔烃，如共轭烯烃(58) ，缩醛(59) ，醋酸酯(60) ，甚至游离醇(61)在此过程中反应平稳。三甲基硅基乙炔也工作良好，以 50% 的收率和 94% 的 ee 提供 62。将工业原料直接掺入有机分子中以合成复杂的合成中间体或药用相关化合物是化学研究的重要目标。因此，我们很高兴地发现，与工业相关的丙炔[16]也适合在 58% 的收率和 93% 的收率提供63。此外，丙炔的直接脱羧羰基炔基化反应在 76% ee 中提供了64，这是在轻微修饰条件下合成药物铅(AMG 837，g 蛋白偶联受体 gpr40 激动剂)的关键中间体[5,17]。此外，富烯烃 39可以进行立体选择性部分氢化或完全氢化，分别得到手性的z- 烯烃 65 或烷烃 66，而不会损失 ee。因此，不对称脱羧炔基化反应结合简单的转化反应，为由廉价、稳定的羧酸构建手性 c (sp3) c (sp2)和 c (sp3) c (sp3)键提供了一个很好的补充策略。
图3 雌酮衍生物的1,2-二（三氟甲基化）
为了证明这种方法的实用性，我们接下来开发了串联一锅法直接使用容易获得的外消旋羧酸在反应中。将羧酸 67a和 67b 与 68 偶联得到的粗酯直接应用于标准条件下，无需进一步纯化，分别得到了手性炔烃 4 和手性炔烃 18(方案 2a)。此外，还进行了 1b 与苯乙炔 2a 的大规模反应，以 58% 的收率和 97% 的电子能量交付所需的产品 4(方案 2b)。
为了深入了解反应机理，我们进行了一系列的对照实验。在其他标准条件下添加 TEMPO 时，反应被完全抑制，只有激光反应产生 3rsquo;(方案 3a)。反应自由基时钟底物 1 c 以 10% 的收率交付开环/炔基化产物 69以及炔基化产物70(方案 3b)。这些实验表明，这种反应可能涉及自由基过程。在相同的条件下，用化学计量学的乙酰化铜 71 取代 CuI 和苯乙炔 2a，得到了理想的产物 4，产率为55% ，电解质为 92% ，表明 71 可能参与了该工艺。在不存在配体的情况下仅观察到 4 的 10% 的产率，因此表明配体显着促进转化(方案 3c)。
众所周知，乙酰铜配合物可以用相对低能量的光子进行光激发。[12]荧光猝灭实验显示激发的乙酰铜被 NHP 型酯猝灭1b 而不是 2a，因此表明 NHP 型酯和激发的乙酰化铜之间可能的 SET 过程(图 1a 和 b)。这一过程也得到了循环伏安法研究的支持，该研究表明，所报道的乙酰化铜 71 的氧化还原电位(2.048 v 对 CH3CN 中的 SCE)[12d ]足以降低酯 1b (1.174 v对CH3CN 中的 SCE，支持信息图 S1)。进一步的荧光猝灭 实验表明，NHP 型酯 1aa-1ae 比 1af-1ah 更有效地猝灭了激发态的铜乙酰内酯，这可能导致 CuII 乙酰内酯和苄基自由基IV 的浓度升高(图 4，图 1c)。因此，快速自由基-自由基同质耦合可能有利于提供 3rsquo;，而左侧 CuII 乙酰内酯可能必须经历激光耦合才能提供产品 3rsquo;，如在条件优化过程中观察到的(表1)。[10,15]然而,猝灭效率过低可能导致反应效率降低，1ah 是最适宜的 NHP型酯类反应。
图4 1,2-二苯（三氟甲基）芳烃的进一步转化
基于这些结果和以前的报道，[5,12]我们提出了一个可能的机制，如方案 4 所示。CuI 催化剂、乙炔和配体 l1 在cs2co3 存在下反应生成中间体 i[14h ]，直接激发得到配合物 II。随后，激发的乙酰化铜 II 可以将电子转移到 NHP 型酯1 以递送 CuII 复合物 III。同时，NHP型酯的形成的阴离子自由基经历自由基脱羧过程以产生自由基中间体 IV。该中间体将与 III 形成 c (sp3) c (sp)键，提供手性炔并在下一个催化循环中释放 L1CuI 配合物(参见不对称性诱发模型支持信息中的S1)。
图5 机理研究
图6 可能的机理
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