可注射和导电颗粒水凝胶3D打印和电活性组织支持外文翻译资料

 2022-08-06 09:25:55

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可注射和导电颗粒水凝胶3D打印和电活性组织支持

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导电水凝胶在模拟生物组织的电生理环境和治疗应用方面具有吸引力。可注射和导电水凝胶在3D打印或直接注射到组织中的应用特别感兴趣;然而，目前在水凝胶中添加导电性的方法不足，导致凝胶性差、脆性或导电性不足。这里,一种方法是开发利用微凝胶形成的干扰注射颗粒水凝胶,在那里我)水凝胶微粒(即微凝胶)形成油包水乳剂微流体)微凝胶通过原位金属还原法、和iii)微凝胶挤进一个坚实,从注射器允许容易挤压。在这种独特的设计中，由于金属纳米颗粒存在于高表面积的阻塞界面，颗粒状水凝胶比类似处理的非颗粒(即块状)水凝胶或没有金属纳米颗粒或包含纳米颗粒的颗粒状水凝胶具有更高的导电性。在制备过程中，通过混合导电和不导电微凝胶，可以很容易地改变颗粒状水凝胶的导电性，它们可以应用于3D打印晶格和桥接肌肉缺陷。这种导电颗粒状水凝胶的通用性将允许许多需要导电材料的应用。

导电生物材料对于模拟组织(如神经、骨骼肌和心血管组织)的电生理特性非常重要，对于应用于组织修复和生物传感器、生物电极、柔性/可穿戴电子器件、和电控药物传递系统非常重要。众所周知的导电聚合物有许多，如聚吡咯，聚苯胺，聚噻吩，和聚(3,4-乙烯二氧噻吩)，它们作为电响应材料和改变细胞的行为，如细胞的分化和增殖。金属纳米粒子(如金和银纳米粒子)和碳基材料(如碳纳米管和石墨烯)也被广泛地用作改变生物材料导电性的添加剂。虽然导电材料已经开发出许多应用，但一些特性如有限的水溶性和脆性力学性能可能限制其广泛应用。

由于导电水凝胶具有与生物组织相似的力学性能和电导率，是一类很有前途的生物材料。通常将上述电活性材料简单封装成水凝胶来提高电导率;然而，导电材料需要较高的填充密度来提高电导率，导致制备成本高，水凝胶化差，机械性能改变。方法克服这些限制包括冷冻干燥水凝胶更密集包封装材料或post-coating后水凝胶的凝胶与导电材料;然而,这些方法不允许可注射水凝胶,这是很重要的直接引入到组织或与3 d印刷制造方法等。

图1所示 受植物衍生的三苯三酚启发，用于生物医学应用的导电颗粒水凝胶的整体示意图

这里,我们引入一个新的概念注射和导电水凝胶的发展,基于透明质酸(HA)加工成水凝胶微粒(即微凝胶)及其组装成颗粒状固体,包括金属-酚醛协调网络(图1)。对于导电性,原位金属还原介绍通过gallol根的包容,无处不在的多酚广泛存在于各种植物、水果、蔬菜和坚果中。三苯醌的部分有苯-1,2,3-三醇，能够被氧化生成三苯醌，每个分子给出两个电子。当与三苯三酚的氧化结合时，金属离子(如M )被还原生成金属纳米颗粒(如M0)。此外，gallols还可以作为螯合剂与金属纳米粒子形成配位网络。与嵌入技术相比，利用前驱体原位合成导电材料是一种很有吸引力的方法，可以提高导电率和力学性能。因此，当微凝胶经过原位金属还原处理以引入纳米粒子，并在阻塞过程中密集填充时，我们预计，金属-酚醛网络和大的界面面积将提高没有微凝胶结构或纳米粒子简单嵌入的水凝胶的导电性。此外，颗粒水凝胶的固有可注射性允许制造3D打印的电活性图案(例如，可穿戴和柔性电子设备)和生物组织的电生理支持(例如，心肌，骨骼肌)。

为实现这一设计，制备了化学改性的HA并对其进行了表征。分别用甲基丙烯酸酯单独修饰HA (MeHA)、没食子单独修饰HA (HA- ga)，或甲基丙烯酸酯和没食子同时修饰HA (MeHA- ga)，分别用甲基丙烯酸酯和没食子单独修饰二糖的比例分别为约36%和约13%(图2a;图S1a-c，支持信息)。通过甲基丙烯酸酯交联得到机械稳定的微凝胶，改善了MeHA和MeHA- ga之间的原位金属还原过程。例如，与单独的MeHA相比，与甲基丙烯酸酯改性小于20%的MeHA形成的弱微凝胶在洗涤过程中解离，与小于5%的三酚改性的MeHA相比，电导率的差异可以忽略(结果未显示)。在紫外线照射下，MeHA和MeHA- ga都发生了快速凝胶化(例如，G gt; GPrime;)，而HA-Ga则没有(图S1d,e，支持信息)。

制备了HA微凝胶，随后进行了原位金属还原以提供导电性。在微流控通道中生成MeHA或MeHA- ga油包水液滴，紫外光交联，洗油，制备粒径约为90micro;m的微凝胶(图2a,b)。基于所使用的化学成分，随着时间的推移，微凝胶将非常稳定，只有在对透明质酸酶反应时才会降解，并有可能在很长时间尺度上水解。更快速的降解可以加入，如蛋白酶降解[18b]，这取决于应用和期望的降解概况。微凝胶中的三苯三酚部分促进了银的原位还原，引入了纳米银(AgNPs)，[19]，使微凝胶的大小略有增加，并通过微凝胶在425 nm处的颜色和吸光度的变化可见，证明了AgNPs的量子等离子体共振(图2c,d)。此外，银的还原过程并不依赖于pH值(图S2，支持信息)。微凝胶溶液的最大吸光度(lambda;max)波长在pH值为6时的425 nm到pH值为8时的414 nm之间有轻微的蓝移，但吸收峰的总体宽度基本相同。结果表明，由于AgNPs随机成核，在pH值为6和8时原位生成了宽尺寸的AgNPs。尽管甲基丙烯酸酯可以部分还原银盐离子，但当MeHA被加工成颗粒状水凝胶时，微凝胶的颜色(浅黄色)变化很小，并且与MeHA- ga结合的三苯醚基团的引入导致了比单独使用MeHA更大的电导率(图S3，支持信息)。因此，MeHA-Ga微凝胶被用于后续实验。

微凝胶可以被塞进固体材料中(即颗粒状水凝胶)，我们分析了水凝胶的流变性能。银还原过程使颗粒水凝胶的存储模量(Grsquo;)从未还原的25.0plusmn;13.2 Pa增加到129.8plusmn;15.6 Pa(图3a,b)。这可能是由于鸡酚和新生成的AgNPs之间的协调网络增加了微凝胶之间的相互作用。与我们之前的研究相似，颗粒状水凝胶剪切变薄并自愈合，允许注射(图3b-e)。这是通过一系列高(1000%)和低(1%)应变观察到的，在含有或不含AgNPs的颗粒水凝胶中，通过多个循环观察到自我恢复(图3c)，以及定性地通过狭窄的27号针(内径= 0.21 mm)喷射(图3d)。此外，带有AgNPs的颗粒状水凝胶在增加菌株(0.1%至1000%)时表现出剪切能力。

(图3b)，随着剪切速率的增加(0.02到100 sminus;1)，粘度降低(图3e)。

图2 导电颗粒水凝胶的制备及其表征。a)用微流控装置制备导电颗粒状水凝胶，通过油包水乳液形成微凝胶(与甲基丙烯酸和三苯三酚改性的透明质酸(MeHA-Ga)形成)，三苯三酚部分原位还原金属，然后通过真空过滤进行堵塞。b)无((minus;)AgNPs，黑色)或有( )AgNPs，红色)AgNPs的微凝胶的大小分布。荧光图像显示了微凝胶与封装荧光素葡聚糖的可视化。比例尺:100micro;m。c)单个微凝胶(顶部)或颗粒水凝胶(底部)的光学图像，既没有((minus;)AgNPs)，也有( )AgNPs)原位金属还原。颜色的变化是由于银纳米颗粒的引入。顶部图像的比例尺为50micro;米，底部图像的比例尺为3毫米。d)无((minus;)AgNPs，黑色)或有(( )AgNPs，红色)AgNPs的微凝胶悬浮液的紫外-可见光谱。

图3 颗粒水凝胶的流变学表征，无论是没有AgNPs或与AgNPs。a)颗粒状水凝胶的存储模量(G at 1 Hz)。未配对t检验，*p lt; 0.05。b)作为应变(0.1-1000%，1hz)函数的存储模量(Grsquo;，填充符号)和损耗模量(GPrime;，开放符号)。c)评价颗粒状水凝胶在1%和1000%交替应变下的自恢复能力。d) 27号针宏观射出导电颗粒水凝胶( AgNPs)。e)随着剪切速率(0.02-100 sminus;1)的增加，颗粒状水凝胶的剪切粘度。

图4 粒状水凝胶的导电性。a)水凝胶结构示意图，包括:i)通过原位过程带有AgNPs的块状水凝胶(“原位”)，ii)不含AgNPs的粒状水凝胶，iii)在微凝胶制造过程中预先嵌入AgNPs的粒状水凝胶(“预emb”)，或iv)通过“原位”过程带有AgNPs的粒状水凝胶。棕色线描述了通过每个水凝胶的拟议电子(e-)转移，包括连续流动的实线和不连续流动的虚线。b)各种水凝胶的导电性。单因素方差分析，Dunnett s检验对原位微凝胶的多重比较，****p lt; 0.0001。c)电路中的LED发射测试与各种水凝胶串联在一起，显示出“原位”处理过的微凝胶颗粒状水凝胶的最大光强度。d) 24小时后的紫外可见光谱表明AgNPs从水凝胶中解离。

对颗粒状水凝胶的电导率也进行了研究(图4;图S4，支持信息)。可以预期，含有原位合成AgNPs的颗粒状水凝胶的导电性将由于其较大的表面积而得到增强，使其能够连续电流(棕色固体线，图4a)。此外，AgNPs的空间分布(如微凝胶的内部或表面)及其在微凝胶中的化学稳定性也可能影响电导率。为了探索这一问题，我们比较了四种类型的水凝胶的导电性:原位银还原的块状水凝胶(无微凝胶结构)、不含AgNPs的颗粒状水凝胶和含有AgNPs的颗粒状水凝胶，它们要么是在微凝胶制备过程中预嵌入的(“preemb”)，要么是原位合成的(“原位”)(图4a)。

水凝胶的结构差异影响了其导电性。在没有AgNPs(即(minus;)AgNPs)的情况下，观察到微凝胶的导电性有限，而添加AgNPs改善了所有其他组的导电性，其大小取决于水凝胶结构和加入AgNPs的技术(图4b)。例如，“原位”微凝胶的导电性(0.05plusmn;0.003 S cmminus;1)是“原位”整体水凝胶的5倍(0.01plusmn;0.003 S cmminus;1)，这表明水凝胶的结构(例如，颗粒水凝胶与整体水凝胶)是重要的。颗粒状水凝胶的高导电性归因于每个微凝胶中存在大量AgNPs，以及它们的界面堆积(图S5，支持信息)。当比较相同截面面积的银含量时，颗粒状水凝胶中的银含量为20.4plusmn;1.4 wt%，而体积水凝胶中的银含量仅为6.4plusmn;0.9 wt%(图S5a，支持信息)。在扫描电子显微镜(SEM)的扫描图像中，观察到AgNPs是随机的;然而，在颗粒状水凝胶的聚合层中可以明显观察到AgNPs，并在能量色散x射线光谱(EDS)中显示出明显的“Ag”物种峰值(图S5b，支持信息)。这些结果表明，颗粒状水凝胶中较大的界面面积增强了导电性，从而导致了电流的连续性。

此外，微凝胶的形态和大小可能会影响颗粒状水凝胶的导电性(图S6和S7，支持信息)。为了研究微凝胶形态对电导率的影响，将大块水凝胶研磨成粒径分布在50-400micro;m的不规则微凝胶，在原位还原后堵塞，电导率如上所示(图S6a，支撑信息)。磨碎后的体积凝胶的平均电导率比体积凝胶高出约2.8倍，这可能是由于表面积增大所致;然而，电导率低于球形微凝胶，这可能是由于材料的不规则性，这可能会减少表面积，特别是大的颗粒碎片(图S6b，支持信息)。为了研究微凝胶大小对电导率的影响，我们用平均直径为90或156micro;m的微凝胶制备了颗粒状水凝胶(图S7a，支持信息)。颗粒状水凝胶的贮存模量从90micro;masymp;130 Pa增加到156micro;masymp;228 Pa(图S7b，支撑资料);然而，电导率只有不显著的增加(图S7c，支持信息)。因此,在设计导电颗粒状水凝胶时，应考虑微凝胶的大小和形状，但其对导电性的影响可能取决于这些参数差异的大小。

AgNPs的空间分布对控制颗粒水凝胶的电导率具有重要意义。为了说明这一点，我们准备了带有AgNPs的颗粒水凝胶控制，在生成微凝胶(“pre-emb”)之前，通过在MeHA-Ga溶液中混合预嵌入AgNPs。选择了0.6 mg mLminus;1的纳米颗粒浓度，以匹配“原位”微凝胶中AgNPs (A425)的吸收峰，干扰后，两种颗粒水凝胶与AgNPs的存储模量没有差异(图S8，支持信息)。“预emb”微凝胶可能会隔离自由电子转移，导致低导电性，与“预emb”微凝胶相比，从“原位”微凝胶观察到的颗粒水凝胶的导电性高出100倍(图4b)。为了定性评估，我们还进行了发光二极管(LED)测试，以研究电导率，在与水凝胶圆柱体串联的电路中观察到光强度(图4c)。在“原位”微凝胶中明显可以检测到明亮的发射，而在“原位”体积水凝胶中可以观察到弱发射，而在“预emb”微凝胶和“(minus;)AgNPs”组中可以观察到微弱的强度。重要的是，这些结果表明，电流取决于AgNP掺入微凝胶的方法，即使存在相同数量的AgNPs。

与物理预嵌入的AgNPs相比，原位合成的AgNPs通过自发的金属-酚网络具有更大的化学稳定性。这可以通过测量24小时后水凝胶中AgNPs的释放来证明(图4d)，“原位”合成的AgNPs还没有从水凝胶中释放出来，而物理预嵌入的AgNPs迅速解离。为了更好地理解这一点，对“原位”或“预emb”微凝胶的衰减总反射率红外(ATR-IR)光谱进行了分析(图S9，支持信息)。对于“原位”微凝胶，C=O键在1613 cmminus;1处的尖峰和C—O键[23]在1315 cmminus;1处的尖峰分别向低波数1579 cmminus;1和1294 cmminus;1移动;然而，在preemb微凝胶中没有检测到峰移。峰移是由于镓醇/氧化镓醌的银与氧形成键并将Ag 还原为Ag0所致，表明原位合成的AgNPs具有空间稳定性。结合在一起，微凝胶组件提高了导电性，原位金属还原和三苯三酚氧化能够实现化学稳定、连续的电流流动，从而产生高导电性。

对于生物医学应用，导电颗粒水凝胶的可注射性有利于3D打印导电模式，以及生物组织的直接电生理桥接。首先通过收集颗粒水凝胶的释放物并加入成纤维细胞培养物来评估颗粒水凝胶的体外细胞毒性(例如，“(minus;)AgNPs”和“原位，( )AgNPs”)(图S10，支持信息)。检测的细胞存活率为82.8plusmn;4.3%，大多数细胞对导电水凝胶染色存活(图S10a，支持信息)。接下来，我们采用

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