无溶剂N-碘琥珀酰亚胺在球磨条件下促进烯烃和酰胺合成螺咪唑啉外文翻译资料

 2022-08-07 15:00:23

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无溶剂N-碘琥珀酰亚胺在球磨条件下促进烯烃和酰胺合成螺咪唑啉

徐辉 a 陈宽 a 刘宏伟 a 和王冠武*a,b

在无溶剂球磨条件下，发现了一种新的N-碘琥珀酰亚胺促进烯烃与酰胺分子间环化反应，得到了多种螺吡虫啉 具有显著的官能团耐受性和良好的优良产率。本协议具有反应时间短、反应条件温和、原子经济性高、大规模合成的可行性等特点，从而提供了高效和环境友好的方法获得螺咪唑啉。

介绍

随着对环境问题的认识不断提高，绿色和可持续化学过程的发展引起了人们的极大兴趣。最近，球磨技术已成为一种有吸引力且功能强大的工具，可在无溶剂条件下或仅在少量有机溶剂 1 存在下使用液体辅助研磨（LAG）来促进化学反应，从而大大地减少废物产生并提高反应速度。此外，机械化学方法适用于难溶性反应物，可提高产品收率甚至改变化学反应性，从而提供难于或难于纯化的产品2 因此，在液相反应中不可能进入。球磨技术已广泛用于有机合成中。3

由于这类化合物具有明显的生物活性，开发高效的方法来构建Spiro化合物在有机合成中非常普遍。其中，螺酰亚胺 氮素是许多生物活性分子中普遍存在的骨架，如alpha;7烟碱乙酰胆碱受体配体、5alpha;-肾上腺素能激动剂6和beta;位淀粉样蛋白前体蛋白裂解酶1（BA） 抑制剂GNE-629和GNE-892（图1）。1）.7.此外，螺咪唑啉可作为合成更复杂的分子。虽然这种螺环基序具有显著的生物活性，但它们的合成很少被研究。9因此，发展简易和直接 对螺咪唑啉的ARD策略是非常重要和非常可取的。

作为对机械化学有机合成的持续关注的一部分，我们在10 中报道了在无溶剂球磨条件下由烯烃和 am 类化合物在环境上良性和 N-碘代琥珀酰亚胺（NIS）促进的螺并咪唑啉合成的方法（方案 1）。应当指出，这是螺咪唑啉的首次尝试机械合成

图 1 代表性的生物活性螺环吲哚。 方案1 NIS促进烯烃和酰胺的螺咪唑啉的机械合成。

结果和讨论

最初，我们选择 2-亚苄基-1H-茚-1,3（2H）-二酮（1a）和 N-苄基苯甲酰胺（2a）作为模型底物，以筛选最佳反应条件。首先，将1a（0.2mmol）、2a（0.2mmol）和N-碘琥珀酰亚胺（N IS，0.2mmol）与不锈钢球（直径10毫米）混合到不锈钢罐（10毫升）中 在RetschMM400混合机磨机（RetschGmbH，Haan，德国）中，在室温下（30Hz）进行30分钟的球磨。因此，所需的产品，即3-苄基-2,5-二苯基-3,5-二氢并[咪唑-4，2lsquo;-吲哚]-1rsquo;，3rsquo;-二酮（3AA），收率为65%，以及一些未反应的起始材料。这一初步结果促使我们通过筛选反应物，反应时间，卤化剂和 LAG 试剂的不同摩尔比来优化高效合成此类螺杂环化合物的反应条件，结果总结在表1中。我们首先考察了2a量对产品收率的影响。当2a的用量增加到1.2当量时，产物3aa的收率略有提高到69%（表1，条目2）。通过改变2a的用量进一步优化，表明1.5当量在2a中是最好的选择（条目4与条目2、3和5）。随后,还检查了 NIS 的量，结果表明为1.2当量的NIS是最佳的，以提供所需的产品3AA高达90%的产量（条目7对条目6和8）。基于这些结果，将 1a，2a 和 NIS 的摩尔比固定为 1：1.5：1.2，以进一步优化反应条件。然后研究了反应时间对产物收率的影响。随着反应时间延长至 40 分钟，产物 3aa 略微降低至 87％的收率（条目 9）。由于较长的反应时间（40 分钟）导致形成痕量的副产物， 并且对产物收率产生负面影响，因此我们将反应时间缩短至 20 分钟，并且 产品3AA以90%的相同收率产出（条目10与条目8）。然而，进一步缩短反应时间至10分钟导致收率下降（84%，条目11）。因此，确定最佳反应时间为 20 分钟。此外，还使用了其他卤化剂，例如I2，溴代琥珀酰亚胺（NBS）和 N-氯代琥珀酰亚胺（NCS）来代替 NIS，产品 3aa 的产率分别为42％，64％和 32％（条目 12-14）。另一方面，LAG协议是促进机械化学反应的动力工具。因此，将几种液体作为 LAG 试剂添加到反应混合物中。发现添加甲苯和 1，2-二氯乙烷（DCE） 得到的 3aa 收率几乎相同（条目 15 和 16）。但是，四氢呋喃（ THF ），乙腈（ MeCN ），乙醇（EtOH）和 N，N-二甲基甲酰胺（DMF）不利于该反应，并以 70-84％的收率获得 3aa（条目 17- 20）。从以上结果可以看出，LAG 方案不能进一步提高产物 3aa 的产率。研磨结束后，广口瓶中反应混合物的测量温度约为 35°C。为了比较当前的无溶剂反应和液相反应，该反应还在 35°C 的几种有机溶剂中进行，包括甲苯，DCE，THF 和 MeCN（条目 21-24）。结果表明，在反应时间为60min（条目22）后，DCE是获得87%产率的3aa的最佳溶剂。通过对这些结果的比较，可以看出，在球磨条件下进行的反应可以在较短的反应时间（20min vs.60min）后以较高的产率（90% vs.87%）获得产物3aa。因此，最佳反应条件确定如下：1.0 当量的 1a，1.5 当量的 2a 和 1.2 当量在无溶剂球磨条件下的 NIS 持续20分钟（条目 10）。

表 1 反应条件的优化

条目 2a（当量） X（当量） 时间（分钟） 产量b（%）

1 1.0 NIS (1.0) 30 65

2 1.2 NIS (1.0) 30 69

3 1.4 NIS (1.0) 30 81

4 1.5 NIS (1.0) 30 83

5 1.6 NIS (1.0) 30 84

6 1.5 NIS (1.1) 30 87

7 1.5 NIS (1.2) 30 90

8 1.5 NIS (1.3) 30 90

9 1.5 NIS (1.2) 40 87

10 1.5 NIS (1.2) 20 90

11 1.5 NIS (1.2) 10 84

12 1.5 I2 (1.2) 20 42

13 1.5 NBS (1.2) 20 64

14 1.5 NCS (1.2) 20 32

15c,d 1.5 NIS (1.2) 20 91

16c,e 1.5 NIS (1.2) 20 89

17c, f 1.5 NIS (1.2) 20 84

18c,g 1.5 NIS (1.2) 20 77

19c,h 1.5 NIS (1.2) 20 82

20c,i 1.5 NIS (1.2) 20 70

21 j,k 1.5 NIS (1.2) 120 82

22 j,l 1.5 NIS (1.2) 60 87

23 j,m 1.5 NIS (1.2) 120 53

24 j,n 1.5 NIS (1.2) 120 51

a 除非另有说明，否则反应在具有 0.2 mmol 的 1a 的 Retsch MM400 混合机中进行。b 基于 1a 的隔离产率。c 加入液体（26 micro;L，eta;= 0.25 micro;L mgminus;1）作为LAG 试剂。d 加入甲苯。e 添加了DCE。加入 fTHF。gMeCN 已添加。加入 hEtOH。iDMF 已添加。j 反应在 35°C 的有机溶剂（2 mL）中进行。使用 k 甲苯作为溶剂。使用 lDCE 作为溶剂。使用 mTHF 作为溶剂。使用 nMeCN 作为溶剂。

在优化的反应条件下，考察了该反应的范围和通用性。首先，在优化的反应条件下，使各种 1,3-吲哚酮衍生的烯烃（1a–r） 与 N-苄基苯甲酰胺 2a 反应。如表 2 所示，在 R1 的苯环对位带有电子供体基团（Me 和 OMe）的烯烃 1 与 2a 反应顺利，分别提供 81％和 75％产量的产物3ba 和 3ca。卤素取代的烯烃 1d 和 1e 在该反应体系中也发挥了良好的作用，并提供了相应的产物3da 和 3ea ，产率分别为 84％和 86％。令我们高兴的是，R1 的苯环上带有对位取代的吸电子基团（CF3 和 NO2）的烯烃 1 的反应性高于含有供电子基团的烯烃（3fa 和 3ga vs. 3ba 和 3ca），得到的相应产物 3fa 和 3ga 的产率均为 86％。值得一提的是，R1 中苯环的间位或邻位具有不同基团的烯烃 1 可以有效地产生 3ha-na 产物，产率为 84- 93％，这表明：苯基环上取代基在R1中的空间位阻对产物产率无显著影响。另外，在标准反应条件下，诸如呋喃基和吡啶基取代的烯烃 1o 和 1p 之类的杂环基团也是相容的，以 78％和 89％的产率提供产物 3oa 和 3pa。此外，该方法不仅适用于芳基取代的烯烃，而且适用于烯基和烷基取代的烯烃，并且分别以 73％和 91％的产率提供了 3qa 和3ra。以 3la 的单晶X 射线衍射分析为例明确地确认了产品的结构（有关详细信息，请参见 ESIdagger;）

表 2 烯烃 1a–r 与 脒 2a 的 NIS 促进反应

在球磨条件下 a,b

a 反应用1（0.2mmol）、2a（0.3mmol）和NIS（0.24m mol）以及一个不锈钢球（直径10毫米）在RetschMM400混合磨机中进行。b 基于 1 的分离产率。c 反应时间为 30 分钟。

表 3 烯烃 1a 与 酰胺2a–m 的 NIS 促进反应

在球磨条件下 a,b

a反应分别用1a（0.2mmol）、2（0.3mmol）和NIS（0.24m mol）与不锈钢球（直径10mm）在RetschMM400混合磨机中进行。b基于 1a 的孤立的产率。

为了进一步探索底物的范围，在最佳反应条件下研究了一系列酰胺（2a-m），结果如表3所示。在R2中苯基环上具有不同取代基（Me、OME、Cl和Br）的酰胺2使产物3ab-af的产率为75-90%。同时，其它烷基如正己基和苯乙基取代酰胺2g和2h在球磨条件下也是相容的，获得的相应的产物3ag和3ah的产率分别为80%和86%。此外，当酰胺的苄基被多种芳基取代时，相应的产物3ai-am的产率高达89–94％。

随后，将底物范围扩展至 1，3-二甲基巴比妥酸衍生的烯烃 4（表 4）。令人高兴的是，带有芳基或烷基的烯烃 4 可以与 2a 平稳反应，提供了一系列螺旋咪唑啉5aa-da，产率为67-80%。此外，烯烃4a还能与对Cl-Ph取代的 脒2d反应良好，使产物5ad得率为71%

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