氧化应激和缺氧在糖尿病胰腺细胞功能障碍中的作用外文翻译资料

 2022-01-17 22:35:53

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氧化应激和缺氧在糖尿病胰腺细胞功能障碍中的作用

摘要

意义：代谢综合征是2型糖尿病(T2D)的常见前兆，这种疾病目前影响着全球8%的成年人。虽然对潜在的分子机制的理解仍然是不完整的，但胰岛beta;功能障碍和丧失是疾病过程的核心。

最近的进展:包括葡萄糖和脂肪酸在内的营养物质的过度供应，以及随后对beta;细胞的过度刺激，被认为是胰岛素分泌衰竭的一个重要因素。缺氧最近也被认为是细胞受损的原因之一。越来越多的证据表明，这两种过程中都存在氧化应激。虽然活性氧(ROS)的产生是在葡萄糖和其他营养物质刺激下线粒体呼吸增强的结果，但在beta;细胞中抗氧化防御生成的表达异常低(或不被允许)。

关键问题:并非所有患有代谢综合征和高血糖的受试者都会发展成全身性糖尿病，这意味着基因-环境相互作用在疾病风险中起着重要作用。在SLC30A8位点拥有共同的风险等位基因，编码-细胞颗粒锌转运蛋白ZnT8，可能会影响细胞内Zn2 浓度，从而影响对缺氧和氧化应激的敏感性。

未来方向:正常的beta;细胞功能的丧失，而不是总量的丧失，越来越被认为是糖尿病中胰岛素分泌受损的主要原因。更好地了解氧化反应的作用，其调节基因参与疾病的风险，以及对beta;细胞的影响，可能有助于开发对糖尿病的新的治疗策略。

关键词:胰岛素分泌、缺氧、锌、糖尿病、beta;细胞

介绍

除了躯干型肥胖，高血糖也被纳入代谢综合征所有现有定义的标准。虽然通常伴有胰岛素抵抗的外围组织(尤其是脂肪组织、肌肉、肝脏),胰岛素胰腺beta;细胞产生足以控制血糖水平的胰岛素的数量的失败对前驱糖尿病和成熟的2型糖尿病(T2D)是一个必要条件。

全基因组关联研究进一步证明了代谢综合征背景下beta;细胞功能紊乱对T2D发育的重要性，表明增加T2D风险的大多数已知基因变异影响的是beta;细胞功能，而不是胰岛素敏感性。虽然最近对T2D中相对较小的变化(诊断时为24%)的估计将功能障碍作为重要的驱动因素，但beta;细胞质量和功能障碍在多大程度上导致了胰岛素生产的损伤仍存在争议。环境和遗传背景在肥胖和T2D发展中的相互作用如图1所示。

胰腺细胞是人体最具代谢活性的组织之一，它们高度依赖氧化代谢来合成三磷酸腺苷(ATP)，尤其是在葡萄糖浓度升高的情况下。事实上，高糖水平的高氧消耗是刺激胰岛素分泌的关键。因此，胰岛被有效地灌注血液:虽然胰岛只占胰腺体积的1-2%，但它们接受高达15%的胰腺血液供应，而且每个beta;细胞都与内皮细胞直接接触。

尽管事实上如此高水平的代谢活性和活性氧(ROS)是葡萄糖刺激过程中线粒体呼吸产物所不可避免的(甚至可能是正常葡萄糖感应所必需的)，参与抗氧化防御的酶以异常低的水平存在或被beta;细胞中的不允许基因编码。正如下面所讨论的，这种不平衡可能使细胞非常容易受到氧化应激或缺氧引起的损伤。我们将在这里回顾这一假设。我们还讨论了GWAS基因、缺氧和氧化应激之间的相互作用，以及在代谢综合征中，后者的应激可能会降低功能细胞的特性和胰岛素分泌，但不一定会导致细胞破坏。

胰腺细胞中ROS的形成:糖脂毒性的作用

胰腺细胞中ROS的形成

术语“ROS”通常用来描述含氧的反应分子。虽然这些分子有一些共同的特征，但它们在生物系统中的作用也表现出非常不同的性质，这可能是有益的，也可能是有害的。

胰腺细胞内ROS的主要来源是线粒体呼吸链，在其他组织中也观察到。复合物I和III位于线粒体内膜内，通过单电子还原分子氧产生高度反应性的超氧(O2-)离子，作为带电离子，不能自由地穿过生物膜。然而，它可能是通过阴离子通道来实现的。超氧化物歧化酶(SOD)同工酶将超氧化物转化为活性较低的过氧化氢(H2O2)。H2O2是一种活性较低的不带电物质，它可以通过水通道在细胞膜上扩散，并转化为活性较高的羟基自由基(HOc)。此外，过氧亚硝酸盐(ONO2-)的形成是超氧化物与自由基一氧化氮(NO)反应的结果。

除了线粒体产生外，细胞浆和质膜氧化还原酶也产生ROS，它们氧化NAD(P)H，并通过分子氧的还原直接产生ROS。胰腺细胞内ROS产生的一般机制如图2所示。

葡萄糖刺激beta;细胞内ROS的形成

胰岛beta;细胞的主要任务是葡萄糖刺激的胰岛素分泌，其分子基础如下图3所示。简单地说，葡萄糖通过葡萄糖转运体进入细胞后[关于GLUT1和GLUT2在人beta;细胞中的作用的争论还在继续]，葡萄糖被高米切利-门汀常数(KM)的己糖激酶，葡萄糖激酶磷酸化。由于葡萄糖的转运能力比葡萄糖磷酸化高得多，通常认为葡萄糖浓度在细胞膜上迅速达到平衡，而葡萄糖磷酸化是控制糖酵解通量的关键步骤。

糖酵解通量的增加伴随着三羧酸(TCA)循环活性的增加[以及通过回补增加TCA循环中间体的合成]，这导致线粒体ATP产量的增加和细胞质内ATP- ADP比值的上升。随后，这促进ATP敏感的K (KATP)通道的关闭，从而降低了向外超极化的K 通量。由于这些变化，细胞膜的去极化发生，随后细胞外Ca2 流入，细胞内Ca2 上升，随后胰岛素分泌。其他不太明确的变化，依赖于但不导致KATP通道的关闭，也有助于刺激分泌。

与其他哺乳动物细胞相比，随着细胞外葡萄糖浓度的升高，胰岛beta;细胞内的糖酵解通量迅速且成比例地增加。在这些细胞中，糖酵解通量与线粒体氧化活性的增加密切相关，几乎100%的葡萄糖碳被完全氧化为二氧化碳。这部分反映了乳酸脱氢酶(LDH)和质膜乳酸/丙酮酸转运体(MCT-1/Slc16a1)，以及高Ca2 刺激时线粒体磷酸甘油脱氢酶和高糖刺激时线粒体内Ca2 敏感脱氢酶活性较低。

上述糖酵解和TCA循环通量的增加都被需要以确保足够的胰岛素分泌作为对高血糖水平的反应。然而，当葡萄糖清除率因外周胰岛素抵抗而开始受损时，糖酵解通量的不断增加也可能增加beta;细胞内ROS的产生，从而产生潜在的病理结果(图4)。值得注意的是，细胞内Ca2 的增加能够刺激线粒体生成ROS和激活蛋白激酶C (PKC)，从而导致NADPH氧化酶依赖的超氧化物和其他种类的生成。除了这些影响，有证据表明，不仅高血糖，而且高胰岛素血症本身(由外周胰岛素抵抗引起)也可能促进beta;细胞产生过氧化氢。这与其他组织形成对比，在其他组织中发现胰岛素可以逆转葡萄糖诱导的ROS生成。

虽然高糖水平与诱导氧化应激明显相关，但也有证据表明低糖水平促进胰岛beta;细胞ROS的形成。此外，葡萄糖浓度的增加会抑制这些细胞中超氧化物的生成。。重要的是，葡萄糖对超氧化物生成的抑制作用发生在较低的葡萄糖浓度范围内(0 - 5mM)，这与基础葡萄糖通量允许NAD(P)H形成的要求相一致，而NAD(P)H又能够通过复合物I抑制超氧化物的形成。

此外，最近的研究证实，葡萄糖浓度从10降至2mM时，胰腺细胞中ROS的产生会可逆地增加，而不是减少。同一作者的连续研究表明，葡萄糖(和其他营养物质)可以显著降低胰岛beta;细胞线粒体基质中的谷胱甘肽氧化比，但不能降低胞质/细胞核中的谷胱甘肽氧化比。这些变化与NAD(P)H自身荧光呈负相关，表明它们是NADPH利用率增加的间接结果，而不是ROS浓度变化的结果。

通过游离脂肪酸刺激beta;细胞内ROS的形成

虽然循环游离脂肪酸(FFA)水平与肥胖、胰岛素抵抗,和脂肪代谢失调的关系仍争论不休,许多研究表明胰岛素抵抗患者表现出更高的FFA浓度,以及胰岛素敏感组织，包括骨骼肌和肝脏增加的脂肪含量。FFA氧化抑制受损和向血浆中释放FFA的速率增加与代谢综合征典型的脂肪分布模式有关，并与内脏肥胖和肝脂积累有关(非酒精性脂肪肝，NAFLD)。

高浓度的FFA可诱导多种组织产生ROS，包括胰岛beta;细胞。许多研究已经检验了FFA诱导这种生产的机制。在血管平滑肌细胞中，有证据表明这与PKC依赖的NAD(P)H氧化酶激活有关。相比之下，在分泌胰岛素的BRIN BD11细胞中，棕榈酸诱导的ROS生成伴随着NADPH氧化酶p47phox组分表达的增加，尽管这对PKC抑制剂GF109203X的作用也有部分敏感性。此外，油酸诱导的呼吸链抑制被其他人证明有助于增强ROS诱导胰岛素分泌细胞

最近的研究集中在产生活性氧的亚细胞间室，特别是在脂肪毒性方面。可以证明，饱和非酯化脂肪酸(NEFAs)的毒性是由过氧化物酶体而不是线粒体中形成的H2O2引起的。这些作者的进一步研究表明，饱和NEFAs可以阻止过氧化物酶体中H2O2的形成。

值得注意的是，通过抑制复合物I和III，衍生自NEFAs的神经酰胺促进心脏线粒体中ROS的生成。类似的机制是否适用于beta;细胞还有待测试。

氧化应激和胰腺细胞抗氧化防御的影响

活性氧和氮对胰腺细胞的正、负作用

增加活性氧和氮产量的潜在有害影响包括硝化、羰基化、过氧化和亚硝基化机制对核糖核酸、蛋白质和脂类的氧化损伤。因此，ROS/RNS可能通过多种机制影响beta;细胞的功能和生存，包括酶活性的变化、离子通道运输、受体信号转导、基因表达失调和凋亡。

许多研究表明，在氧化应激下，正常的beta;细胞功能受到破坏。

例如，氧化应激似乎是弗里德里奇共济失调病理生理学的一个主要因素。受影响的个体患糖尿病的风险增加，最近的研究证实，葡萄糖耐受量的丧失是由功能障碍和beta;细胞的丧失引起的，葡萄糖耐受量的改变和beta;细胞生物量的下降就证明了这一点。弗里德里奇共济失调包括由于FXN基因中GAA重复序列的扩增而导致的共济失调蛋白的表达降低。共济蛋白位于线粒体基质，指导铁硫团簇组装。在小鼠beta;细胞中选择性地缺失这种蛋白会影响氧化能量流，降低葡萄糖耐受量，最终导致明显的糖尿病。糖尿病伴随着细胞生长停滞和凋亡，同时伴随着ROS的产生。

beta;细胞氧化应激的靶点可能包括十二指肠同源盒因子1 (PDX-1)，它在胰腺发育和分化以及维持正常的beta;细胞功能方面发挥着重要作用。因此，大鼠胰岛暴露于H2O2的氧化应激降低了PDX-1的DNA结合活性，从而降低了胰岛素基因的表达。这种效应是由大鼠氨基端激酶 (JNK)通路介导的，后来的研究表明，JNK激活导致PDX-1核积聚减少，叉头盒蛋白O1 (FOXO1)核摄取增加。

MafA是参与胰岛素基因表达的碱性亮氨酸拉链家族转录因子之一，其表达或活性的变化也与氧化应激对细胞的有害影响有关。在db/db小鼠中，胰岛beta;细胞选择性过氧化物酶谷胱甘肽的过氧化物酶的过表达保留了核内的MafA蛋白并逆转了糖尿病。p38 MAPK是氧化应激下MafA蛋白稳定性的主要调控因子，预防p38 MAPK介导的MafA降解可改善氧化应激下的细胞功能障碍。最近在转基因db/db小鼠中有条件且特异性地在beta细胞中过表达MafA的研究证实了这些发现。

胰腺细胞的功能直接发生异常，是否存在对活性氧或氮源的积极作用或需求? 这种作用的证据确实存在。2009年，Penicaud及其同事进行的一项精巧的研究表明，线粒体来源的ROS对于正常的葡萄糖刺激胰岛素刺激是必要的。虽然本研究中的抗氧化剂能够抑制胰岛素分泌，但可以通过产生ROS的线粒体复合物阻滞剂诱导胰岛素释放。最近的研究已经证实了这些观察，表明由ROS诱导的ryanodine受体介导的Ca2 释放是葡萄糖诱导胰岛素分泌的一个重要步骤。

此外,葡糖激酶的亚细胞定位,负责葡萄糖刺激胰岛素分泌的关键通量生成步骤(参见前面的部分),也通过生产S-nitrosylation调节beta;细胞胰岛素,后者导致联酶的分泌颗粒联合。同样，胰岛素颗粒自身的胞吐作用也通过合成素4的s -亚硝基化而增强，合成素4是颗粒与质膜对接的关键介质。

胰腺细胞的抗氧化防御策略

鉴于上述活性氧和氮在细胞中存在着有益和有害的作用，可以预期胰腺细胞的抗氧化特性不同于其他组织。支持这些细胞有对抗氧化应激能力的观点有限，近20年前的研究表明，胰岛表现出的抗氧化酶SOD、谷胱甘肽过氧化物酶，尤其是过氧化氢酶的表达水平明显低于大多数其他组织。事实上，过氧化氢酶的水平是如此之低，以至于这种酶属于我们自己和其他人定义的beta;细胞不允许的基因。后来的研究表明，beta;细胞特别富含其他过氧化物为基础的抗氧化防御，如谷氨酰胺和硫氧还蛋白。

有趣的是，根据观察，ROS的产生是必要的，同时对正常的beta;细胞功能有潜在的危险，不同的抗氧化系统的调节可能会引起有益的或有害的影响，这取决于环境。例如，微注射谷氧还蛋白增强NADPH对胞吐的影响，而硫氧还蛋白拮抗这种核苷酸的作用。

解偶联蛋白2 (UCP2)作为一种可能的抗氧化机制在beta;细胞中的作用也得到了评估。Zhang等报道发现，UCP2缺陷小鼠胰岛素水平较高，葡萄糖刺激的胰岛素分泌增加，这是由于葡萄糖刺激的ATP合成增加所致。这一观察结果在后来的研究中得到了证实，在UCP2缺失的小鼠中，多次低剂量链脲佐菌素(STZ)注射诱导高血糖后，细胞功能也有类似的增强。后一篇报道中提出，慢性ROS信号通路缺失的小鼠增强了beta;细胞功能，但破坏了alpha;细胞功能，导致STZ诱导的高血糖减弱。

然而，其他关于UCP2缺失小鼠的研究得出了不同的结论。因此，在高同源背景的几代回交动物中检测，UCP2缺失导致氧化应激显著增加，这可以通过抗氧化酶的表达增加和硝基酪氨酸染色来证明。此外，在同源背景下，来自UCP2缺失小鼠的胰岛显示葡萄糖刺激的胰岛素分泌受损，尽管在体内没有明显的高血糖、低胰岛素血症或葡萄糖耐受不良。

通过产生一种特定于beta;

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资料编号：[1117]

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