通过使用新颖的制造工艺和下游工艺量身定制的药物输送方法来进行药物纳米晶体的高级修饰外文翻译资料

 2022-08-08 11:31:33

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通过使用新颖的制造工艺和下游工艺量身定制的药物输送方法来进行药物纳米晶体的高级修饰

摘要：

药物纳米混悬剂/纳米晶体已被认为是一种有用且成功的药物输送方法。 药物纳米晶可以进一步修饰以具有扩展的功能（例如控释），并设计用于特殊的体内应用（例如药物跟踪），从而最好地利用药物纳米晶体的优点。 许多新颖和先进的尺寸减小方法最近被发明用于特殊药物输送。 此外，一些新颖的下游工艺已与纳米悬浮液结合使用，从而极大地扩展了其应用领域（例如作为定位）。 大量的最新研究出版物涉及纳米晶体集中在上述方面，引起了广泛的关注。 这篇评论将着重介绍纳米晶体的最新发展，并就改性方面进行概述，通过一些用于量身定制的药物递送的新方法。

1.简介

药物纳米悬浮液，通常称为药物纳米晶体，可以被认为是最成功的药物纳米技术方法之一。纳米晶体技术已经经历了近30年的发展，自1991年首次发明以来便有所改进（Muller＆Keck，2012年）。 迄今为止，越来越多的小说已经开发出先进的制备方法和下游技术，以量身定制药物递送。因此，药物纳米晶的制备效率已经得到改进，其功能特征也得到了改善和高度扩展。

关于制备方法，自上而下（高压力均质和湿珠磨）和自下而上（溶剂反溶剂沉淀）方法仍然是最常用的制备方法（Liu等，2015; Gigliobianco et al。，2018; Malamatari et al。，2018; iao等人，2018）。 最近发明了一些新颖的技术，它有能力生产较小的纳米颗粒尺寸（例如lt;100 nm）（Li等，2015）生产效率（Liu et al。，2016）或达到纯非晶态活性药物的药物纳米颗粒成分（API）（Guo et al。，2013）。 大多数新发明的技术仍然基于自上而下或自下而上的方法。

药物纳米悬浮液是一个相对“简单”的系统，它仅由分散在水性稳定剂中的API组成解决方案（Peltonen＆Hirvonen，2018）。 尽管仅将颗粒尺寸减小到纳米范围内就可以了。与微尺寸API相比，它可导致更快的溶出速率或更高的饱和溶解度。该技术没有其他纳米载体系统的优势。 最近，很多研究体已开始使用下游流程扩展其功能和应用。根据特定的药物输送要求，药物纳米晶体已被修饰以进一步拥有先进的体外和体内表现。

这篇综述将主要集中在药物纳米晶体的最新发展方面，作为新的特定目标。基于某些新制备技术的体外或体内药物传递或修饰的性能，或下游过程（图1）。因为近年来有关药物纳米晶体的大多数研究出版物都和这些方面相关（表1）。

2.基于纳米晶体的定制药物递送

2.1．可快速释放药物的超小粒径

自上而下和自下而上的技术是纳米晶体生产的两种基本方法，通常会导致粒径在100 nm–1000 nm范围内。除了标准的自上而下和自下而上的方法之外，这审查总结了一些最新的改进或先进技术，用于超小粒径，即lt;100 nm。

湿珠磨（WBM）和高压均质化（HPH）是自上而下的两种主要方法。 WBM使用铣床旋转小铣珠/球通过搅拌叶片或整个样品容器进行搅拌。 对于HPH，高压均质机可以分为两种主要类型：活塞间隙和喷射流。两者的机制已在许多文章中进行了详细讨论。相关评论文章（Van Eerdenbrugh et al。，2008; Liu等，2015； 丰塔纳（Fontana）等人，2018年; 杰曼（Jermain）等人，2018年;Couillaud等人，2019; Pardhi等人，2019）。与自下而上的过程相比，在生产过程中通常不需要有机溶剂。但是，对于某些特定用途，水的替代是可以接受的（Zhai等人，2014）。

到目前为止，在制药业，NanoCrystalVRWBM的技术方法是应用最广泛的技术。自上而下的技术通常会施加物理力，例如剪切力和冲击力来减小微米到纳米尺寸。为了获得纳米悬浮液中的粒径，特殊仪器如具有足够高压力的压力均质机（通常大于1300 bar）是实现均质的必要条件。所以，自上而下应用的机器的设计对于纳米晶体生产的效率很重要。据文献（Moschwitzer，2013年），一般来说，WBM与HPH工艺相比，可导致更小的粒径。由于使用不同的仪器，对于相同的药物，不同的仪器可能会达到各种最小可达到的粒径设计。

纳米晶的制备方法也可能影响下游配方过程，因此必须详细选择生产方法。例如，美洛昔康纳米悬浮液通过使用三种不同的方法，即WBM，HPH和以下方法的组合冷冻干燥与HPH结合。 WBM导致最小的最小粒径为88 nm以及最高的最终药物释放，但是，使用纳米晶体生产的片剂从HPH获得。两步法可以在开始的20分钟内达到比以下更快的溶出速率WBM（Liu et al。，2018）。

2.1.1。特殊仪器设计

自顶向下过程中减小粒度的效率高度取决于所应用的方法或仪器。对于相同的API，不同的工具可能会导致不同的粒径，即使是在相同的工艺参数（例如均质压力和时间）下加工的纳米悬浮液。现在，许多研究都在试图提高基于自上而下的技术的性能。关于自上而下方法的不同原理引起了广泛的关注。为了提高自顶向下工艺的效率或获得特殊性能，许多先进和优化的技术都集中在仪器设计上。尽管商业工具通常使用自上而下一节中提到的主要原理，但这意味着这些仪器的核心部分是相似的，如果是应用相同的机制。最近某些新颖的设计过程也被发明和研究。例如，所施加的珠粒的研磨尺寸可能会影响最终颗粒的尺寸，而较小的珠粒尺寸将导致较小的纳米晶体尺寸。 根据这一理论，据报道，WBM仪器允许使用50毫米非常小的珠子（比常用的0.4毫米小得多），可以显着提高铣削效率，减少污染并产生小于100 nm的颗粒大小（Li et al。，2015）。 珠的材料也可以替代。 在最近的一项研究中，冰珠被用作研磨，研磨过程后可能会溶于水的介质，因此可以避免受到研磨珠的污染（Funahashi et al。，2019）。

自下而上的技术通常基于溶剂-反溶剂沉淀的机理。 该API是首先溶解在溶剂中，然后沉淀，通过将含API的溶剂相添加到非溶剂，导致药物纳米晶体（刘等人，2016）。 工艺参数，例如溶剂/反溶剂比，混合类型和速率，溶剂以及稳定剂的选择对于实现均匀的纳米悬浮液很重要（Sinha等人，2013年）。通常，与自上而下的过程相比，自下而上的方法不需要高能量输入。但是，通常将有机溶剂作为药物使用溶剂，必须在最终配方过程之前将其除去。对于自下而上的方法，溶剂和抗溶剂混合会影响纳米颗粒的大小。大多数研究使用了装有溶解在溶剂中的药物的注射器，注入抗溶剂中（Rahim et al。，2019）。为了获得均匀的尺寸分布，也可以同时使用超声波或磁力搅拌器。 有一种改进的方法能够混合溶剂和高压均质机内部的抗溶剂。与正常的降水操作相比，它的尺寸可能要小得多（Sinha等人，2013）。使用多入口涡旋混合器进行沉淀是另一种改进的自下而上的过程，该过程使API溶剂和反溶剂能够输入不同方向的特殊设计的调音台。 这方法可以有效地控制颗粒的生长。在稳定剂的帮助下，所得纳米悬浮液的粒径小于100nm。 例如，一个黄素的粒径非常小（20 nm），可通过使用这项技术。 这项研究还证实了在动物实验期间，20 nm姜黄素纳米悬浮液在大多数组织中显示出与姜黄素溶液相当的生物分布（Bi等，2017）。

除了自上而下和自下而上的技术外，还有一些新方法，例如基于酸碱反应的方法也被发明了。通过在酸碱反应过程中使用快速生成的CO2气泡可以实现药物纳米悬浮液。例如姜黄素，稳定剂和酸将其溶解在有机溶剂中，然后通过使用旋转蒸发获得酸相。 最后在酸相中加入汽车硼酸盐溶液，以实现姜黄素纳米悬浮液。使用不同的稳定剂可以产生约100 nm的粒径，并且还证实了6 h的稳定性（Wang等人，2017）。 与自顶向下方法一样，此方法使用外部能量（来自化学反应）以减小药物的粒径，但是不需要任何特殊的能量输入设备。通常，用于自下而上过程的所选溶剂是有机溶剂，抗溶剂是水。 但是，pH值的变化导致溶解度变化也可以应用于一种新颖的自下而上的方法（Li等，2018）。 据报道，阿托伐醌纳米悬浮液是使用这种概念制备备的。它可能在6个月内具有很长的稳定性（Kathpalia et al。，2019）。

2.1.2. 自上而下之前对药物的物理修饰

此外，药物的物理性质最终可以确定获得的最小粒径，这意味着无论哪种仪器，这始终是一个限制。例如，许多API通常很难通过使用HPH技术获得小于100 nm的粒径（Moschwitzer，2013年）。 因此，一些先进技术一直在尝试将改良的药物与自顶向下过程的物理性质。

药物的物理性质对降低粒径的效果（Liu et al。，2015，2018）和随之而来的溶出率有重要影响。自上而下的过程所使用的合成中未修饰的API首先可以通过不同的修饰程序进行处理，例如 降水（Sinha等，2013; Singh等，2018;霍马尤尼等人，2019），喷雾干燥（Salazar等人，2013; Liu等人，2016），冷冻干燥（Salazar等，2012），高速均质（Oktay等人，2019）或WBM（Bartos等人，2018）。 这些修改过程与后续的自上而下的步骤相结合，通常称为组合过程。例如，首先将白藜芦醇和胆酸钠溶解，在乙醇中喷雾干燥。 喷雾干燥的白藜芦醇粉末可以极大地提高随后的HPH效率，仅5次均质循环就足以获得195 nm的最小粒径。 相反，使用原始白藜芦醇的标准HPH在20个循环后只能导致颗粒大小为569 nm（Liu等人，2016）。

迄今为止，已发表的研究尚未回答修改API的方向。 在有限的研究基础上，获得具有更高的药性的药物的机理仍然存在，但尚不清楚，需要进一步的系统调查（刘等人，2015年）。

已经研究了诸如与固态，颗粒形态，粒度，微晶尺寸和杨氏模量等物理性质之间的相关性。表2汇总了可能影响自顶向下生产的物理性质。例如，一些相关文献已经证明，药物物理特性（例如颗粒形态）的改变（George＆Ghosh，2013; Liu et al。，2016）可能与降低粒径的效率和可达到的最小粒径有直接关系。在最近的一项研究中，在相同的实验条件下对五种不同类型的API进行了修改（即喷雾干燥）。从SEM观察到的多孔结构或减小的微晶尺寸被推测与HPH效率具有直接相关性，因为在直接喷雾干燥过程后，唯一的一种API（即橙皮素）在颗粒形态没有任何变化的情况下，并未显示出对后续反应的贡献。自顶向下的过程（图2）（Liu et al。，2018）。除此之外，固态（Salazar等，2011; Liu等，2018），多态性（Sharma等，2011）和杨氏模量（Cerdeira等，2011年）的某些API也被发现对自上而下的过程有影响，其中固态被吸引最近备受关注。

通过喷雾干燥或冷冻干燥等方法获得的非晶态或结晶度降低，与晶态相比意味着分子排列不规则，也可用于HPH或WBM工艺（Kuroiwaet等，2018）。对于晶体API，粉末在自顶向下过程中的断裂点发生在微晶的边界处（Knieke等，2009），但是无定形药物由于修饰的分子排列在理论上可能反映出不同的粒径减小行为。格列本脲纳米悬浮液的制备和系统化研究是通过在实验设计（DoE）方法中使用具有各种降低的结晶度的冻干API进行的。 从HPH工艺后的具有多孔形态的无定形冷冻干燥粉末中获得了最佳的粒径分布（Salazar et al。，2011）。 在另一项研究中，白藜芦醇通过三种不同的方法（喷雾干燥，旋转蒸发和骤冷）进行了改性，并通过HPH进一步纳米化。 有趣的是，与旋转蒸发后获得的无定形样品相比，由喷雾干燥的样品生产的纳米悬浮液的粒径最小，而结晶度没有明显降低（Liu等人，2018）。 尽管根据已公开的文献，固态可以起一定作用，但是改性方法的选择似乎也很重要，以便生产出最佳的粉末用于随后的自上而下的工艺

2.2. 初期研究阶段的超小规模。

与常规实验室规模相比，超小型生产规模意味着进一步降低了生产所需的药物载量。 在可用量有限或药物非常昂贵的初期研究阶段，减少药物用量（特别是对于WBM）对于API而言非常有价值。 对于实验室规模的WBM，可以将电磁搅拌器与装有小珠的烧杯或玻璃瓶配合使用，以代替铣削仪器的模拟。在一项关于超小规模生产的研究中，通过使用带有振荡器的1 ml研磨室，可以将每批次的研磨药物重量最小化至仅5 mg，该研磨室可用于一次选择稳定剂并节省材料 方式。 事实证明，所获得的纳米悬浮液粒径与标准实验室规模实验产生的粒径相当（Liu等人，2017）。 在最近的一些文献中也发现了类似的研究（Romero等人，2016; Hagedornet等人，2019）。

2.3通过降低药物纳米晶体的结晶度来提高生物利用度

2.3.1．通过使用自下而上降低药物纳米晶体的结晶度

非晶态或还原态的微晶纳米悬浮液也可以通过使用一些修改的自下而上的方法来实现。这种纯药物纳米颗粒的生物利用度通常由于其减小的粒径和低结晶度而得到改善。 纳米无定形药物在体外和体内的性能均优于纳米晶体以及微尺寸的无定形制剂（Gajera et al。，2019）。 就其本身而言，自上而下的方法不会由于存在水（Tg，130 C）而导致API的结晶度降低（Sharma等，2009）。 自下而上的方法是生产无定形纳米悬浮液的报道最多的方法（Jog＆Burgess，2017）。 为了保持非晶态，必须精确控制制备过程，以避免重结晶和颗粒生长（Lindfors等，2007）。

例如，无定形的两性霉素B纳米颗粒是通过使用降水实现的。 工艺参数如稳定剂浓度，温度，搅拌速度研究和优化药物的浓度，时间，时间和药物浓度，以获得粒径为135 nm的无定形两性霉素B纳米颗粒（Zu等人，2014）。 除了经典的沉淀工艺外，最近还采用了一些特殊设计的自下而上的方法来生产非晶态纳米悬浮液。 纳米多孔膜挤出（NME）方法是一项技术，它将溶剂相中的药物

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