近红外光谱和湿度控制的96孔板相结合的方法在咪达那新多态性表征中的应用外文翻译资料

 2022-08-08 14:31:15

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近红外光谱和湿度控制的96孔板相结合的方法在咪达那新多态性表征中的应用

Hiroshi Uchidaa,b, Tokuji Yoshinagaa, Hirotoshi Moria and Makoto Otsukab

日本栃木市杏林药业有限公司，日本武藏野大学药科学研究所，西东京

摘要

目的 本研究旨在利用现有的化学计量近红外光谱技术对候选药物的多态特性进行表征。该技术只需要少量样本，因此适用于药物开发的早期阶段。

方法 采用近红外光谱技术和专利的96孔板(分为32个独立的、湿度控制的、3孔的隔间)相结合的方法对吸湿性药物咪达那新进行表征。用粉末x射线衍射和热分析对其进行了表征。结果与常规分析的结果进行了比较。

关键发现 显微分析和常规分析都成功地根据储存条件对物质(两种晶型和伪晶型之间的转化和相对稳定性)进行了表征。利用湿度控制的96孔板进行近红外光谱分析，在不同的相对湿度条件下只需要少量的样品进行表征。

结论 近红外显微分析可用于少量候选药物的多态性研究。结果也表明，该方法将预测吸湿候选物在固体药物制剂开发的早期阶段的行为。

关键词 咪达那新;微量分析;近红外光谱;多晶转变;96孔板

导言

众所周知，许多有机药物化合物可以以几种不同的晶体形式或溶剂形式存在。这些多晶或伪多晶具有独特的物理化学性质(溶解度、溶解速率、稳定性、吸湿性等)和独特的药物性质(生物利用度、有效性、降解性、毒性)。特别地，吸湿性对化合物本身的物理和化学稳定性以及固体药品的制造工艺(湿造粒、水膜包覆、喷雾干燥)有重大影响。

吸湿性化合物在固体剂型中经常与制造过程中产生的水接触，在某些情况下，可能在存储过程中从空气中吸收水分。因此，这些化合物可能会改变其晶体形式，从而产生不同的多晶型或伪多晶型。这种转化可能会在生产过程和/或药品性能方面引发问题。因此，比较和评价不同晶体形式在不同相对湿度条件下的物理化学稳定性是很重要的。特别是，在药物开发的早期阶段，即在规划固体剂型、配方和包装之前，对原料药的物理化学稳定性进行评估是有用和可取的。

然而，在早期开发阶段，任何候选药物的大容量通常都是有限的，因为合成材料的成本很高，而这些材料可能不具有有用的商业价值。因此，开发一种微量分析方法来测试这些物质的潜在晶体形式的稳定性是很有价值的，因为这些物质只需要非常有限的数量即可获得。

传统的方法是通过粉末x射线衍射(XRD)、差示扫描量热法[3]、热重分析(TG)[4]、微量热法[5]、红外光谱[6]和溶出动力学来监测晶体形态在不同条件下的稳定性。然而，这些分析在样品制备和/或测量方面都是很耗时的，并且需要相对大量的样品。与这些传统的分析方法相比，近红外(NIR)光谱法更简单、更有用，因为它既不需要样品化合物与近红外探针[8]直接接触，也不需要破坏样品。近红外光谱正迅速成为一种重要的药物分析技术。例如，化学计量近红外光谱法[9]已被用于测定药物含量，药物稳定性[10]，药物的多形性含量[11]，粉末的粒度和片剂的机械强度。此外，近红外光谱已被证明是对伪多晶物，特别是水溶剂化物(水合物和脱水物)进行定性和定量评价的最合适的方法之一。我们最近发现了咪达那新(图1)的多态转化(不同晶体形态)，咪达那新是一种口服抗胆碱能药物，用于治疗膀胱过度活动，该药物正在日本开发中。因此，在本研究中，我们采用了一种新的微量分析方法，即在不同相对湿度(RH)水平下，结合化学计量近红外光谱和湿度控制的96孔板，来评价该物质的稳定性和多态转化。为了比较，晶体形式也进行了XRD分析，热重和差热分析(TG/DTA)，以及吸湿性测量。这种微量分析结果表明，该方法能有效地表征药物的物理化学性质，包括多态性转化，在不同湿度水平下储存原料药的限量。

材料和方法

材料

咪达那新散剂，4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-2,2-二苯基丁酰胺盐酸盐,由Kyorin制药有限公司（日本东京）提供，作为I型。 所有其他化学品均属分析级，使用通过Mill-Q净水系统(Millipore，Bedford，MA)过滤的水。

三种晶型咪达那新的制备

将咪达那新溶于盐酸溶液中，再用氢氧化钠溶液中和，得到沉淀结晶。这种晶体形式在25°C和22% 相对湿度（RH）下干燥48小时，使样品粉末B(III型)结晶形式。样粉A(II型)是将样粉B(III型)在60℃下干燥5 h制得的。

x射线粉末衍射

用Q/q衍射仪(RINT-ULTIMA III，Rigaku公司，日本东京) 在40kV，40mA处记录XRD图谱，Cu-Ka源在5~40°2q之间，扫描速度为2.0°/min。

热重和差热分析

热重和差热分析(TG/DTA)使用热重计和差热分析仪 (Thermo加TG8120，Rigaku公司，日本东京)进行。样品（约10毫克)在氮气净化(100毫升/分钟）下，在30°C至 250°C，以5°C/min的加热速率进行分析。

高效液相色谱分析

高效液相色谱(HPLC)分析是使用Waters联盟系统(Waters，Milford ，MA)进行的，该系统配备了InertsilODS3V柱(150yen;4.6mm，5mm，GL科学公司，日本)，其中柱温保持在30°C。 以0.1%(v/v)磷酸溶液 (A，含1-辛烷磺酸钠)、乙腈(B)和甲醇(C)为流动相，以1.0ml/min的流速控制分离流量。流动相的梯度条件如下：A相从初始的60%线性下降到25%，B相在前40分钟从初始的25%线性增加到60%，然后A相和B相在最终组合 （25%和60%）下流动10分钟。在整个分析过程中，C相以15%的恒定速率流动。检测波长设置为227nm。

吸湿性测量

常规方法

大约500毫克的样品粉末A(II型)被放置在50毫升玻璃瓶中，在35℃和69% RH下暴露于大气中。RH值由含有已知相应RH值的饱和盐溶液的干燥器控制。[33]

控湿96孔板法

湿度控制96孔板的示意图 如图2所示。 实现和控制的方法目标RH值在湿度控制的96孔板中描述在日本专利 Kokai2007-024562（2007年2月1日）。 总之，石英玻璃 96井板可分为32个小隔间，每个小隔间由三个井组成。样品粉末和饱和盐溶液放置在两个不同的井中（图2）。 然后用石英玻璃板将96井板密封，并在控制温度下储 存。可使用电容式湿度传感器元件监测各小隔间的平衡 RH值 TI-A（7yen;5毫米，厚度2毫米）通过其换能器

TA502(Toplas工程公司，东京，日本)。 在我们的例子中，每个样品粉末A(II型)约3毫克被放置在每个隔间的一个井中，饱和盐溶液在a中第二个。密封，湿度控制，96井石英板，然后在35°C下储存300分钟。

傅里叶变换近红外光谱

用近红外光谱仪(MPA;布鲁克光学公司，东京，日本)。每个样品通过光纤探头扫描16次，在反射率模式下，在12500 - 4000 cm-1频率范围内，平均以8 cm-1的分辨率进行一次扫描。光纤探头应用于每个隔间的样品井底部，记录96孔石英石板的扫描结果。每个样品在0、15、30、45、60、90、120、180、240和300 min记录5个光谱。参考光谱从96孔石英石板的空室(井)中获得。所有记录的光谱均使用Pirouette软件(版本3.11,InfoMetrix Co.， USA)进行分析。

结果

结晶溶剂和随后的结晶形式

咪达那新由七种不同的溶剂结晶(表1)。当过量的咪达非那辛在每种溶剂的沸点附近完全溶解后，将溶液冷却至室温过夜。七种结晶材料的HPLC杂质(lt;0.05%)无显著差异。所有的晶体表现出相同的XRD概要,这也是相同的形式(表1)。当咪达那新溶解在盐酸溶液然后用氢氧化钠溶液中和,在25°C和22% RH 下干燥48 h,产生了一种与I型不同的XRD 图谱(图3a)。因此，这种晶体被定义为形式III(图3c)。此外，当III型分子筛在60°C下干燥5 h时，产生了另一种晶体，再次显示出不同于I型和III型分子筛的XRD图谱。这种晶体被定义为II型(图3b)。

咪达那新三种晶体型态的表征

三种晶型(两种晶型和一种水合物)的咪达那新具有不同的XRD图谱(图3a, b和c)。一种晶型，在2q = 6.6, 9.4和19.0°时出现了特定的峰，标记为 I型。另一种通过I型再结晶制备的晶体，在2q = 16.7，20.8和22.4°时出现了特定的峰，定义为III型。 通过干燥III型制备的第三种晶体显示了另一种XRD图案与I型和III型不同。 XRD图谱 (b)在2q=14.1和19.6°时有特征峰。因此，晶体被定义为II型。

咪达那新的I型、II型和III型的TG/DTA特征不同，如图4所示。在30 ~ 250°C的TG分析中，I和II两种形态都没有质量损失，而III型的分析在30 ~ 100°C之间产生了约5.3%的质量损失。这种损失相当于III型中药物/水的化学计量比为1:1。I型在191℃由于熔化而出现吸热峰，而II型除了在191℃由于熔化而出现吸热峰外，还出现了一个小的放热信号，其峰值出现在129℃。另一方面，III型表现出吸热信号，其峰值出现在65°C，一个小的放热峰出现在127°C，然后在191°C由于熔化而出现吸热峰。

结合化学近红外光谱和湿度控制96孔板的新吸湿特性

图5显示了在湿度控制的96孔板中，已知饱和盐溶液控制的RH值随时间的变化。96孔板被分成不同的隔间，每个隔间含有饱和盐溶液(图2)，然后用石英玻璃板密封，并在受控温度下储存。每个隔室在大约20分钟内达到平衡RH状态，比传统方法(例如在湿度控制的干燥器中)的时间短。

图6为三种型态的咪达那新的近红外光谱。特别是，III型的近红外光谱在5280 cm-1附近表现出明显的水的吸收特性(由于O-H拉伸和弯曲振动的结合)，而II型在该光谱区域没有吸收带。这三个近红外光谱的另外三个特征峰分别为苯环的第二次泛音C-H伸缩(8750 cm-1)、conh2的第一次泛音N-H伸缩(7150 cm-1)和苯环的第一次泛音C-H伸缩(5940 cm-1)。两种晶体型态(I型和II型)的近红外光谱图谱不同。

图7显示了96孔板中保存于69% RH下的II型原始近红外光谱模式的时间变化。近红外光谱基线发生了偏移，因此很难识别任何近红外光谱峰的随时间变化。

为了澄清在任何近红外光谱峰中是否存在任何随时间变化的变化，使用原始的近红外光谱转化为二阶导数的近红外光谱。在转换后的近红外光谱（图8）中，峰值强度为5280cm-1 与水分子的O-H有关的 O-H随储存时间的延长而显著降低。同样，在5060和4960cm-1处的峰强度，都与酰胺II基团的N-H不对称拉伸有关(nN–Hin amide II)，随时间变化，中心集中在一个共同的等吸光点上。

为了澄清一些选定的峰的时间变化，对二阶导数的近红外光谱峰强度进行了逆对数变换。图9显示了在5280 cm-1(O-H) (a)和5060 cm-1(nN-Hin amide II) (b)从表格II中在96孔板中69% RH保存300分钟的单个峰值强度变化。5280 cm-1的峰值强度在贮藏前期迅速下降，但在180min以后几乎保持不变。

同样，5060 cm-1处的峰值强度在贮藏前期迅速下降，几乎与5280 cm-1处相同。峰强度与 酰胺II组呈明显的线性关系(图9c)， 5280 cm-1处的峰强度(O-H)与5060 cm-1处的峰强度(酰胺II组N-H)呈比例增加。

讨论

所用7种溶剂的咪达那新结晶，都产生了相同的结晶形式(I型)。 咪达那新从水溶液中再结晶，然后在25°C和22%RH下干燥48h，得到另一种晶体(III型)。 III型在60°C下进一步干燥5h，形成第三个晶体(II型)。

用XRD分析对咪达那新的结晶形式进行了表征，结果表明咪达那新至少可以采取三种晶体形式(I、II和III型) （图3）。 这三种晶体形式具有不同的TG/DTA曲线（图 4）。 II型的DTA曲线上的小放热信号可能与从II 型到形式I型的转变有关。 III型的DTA曲线上的吸热信号可能是由于III型脱水，导致II型。随后出现的小放热峰可能是由II型向I型热相变所致;

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