鲍曼不动杆菌引发疾病的机制外文翻译资料

 2022-08-08 15:26:19

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鲍曼不动杆菌引发疾病的机制

Faye C. Morris1, Carina Dexter1, Xenia Kostoulias1, Muhammad Ikhtear Uddin1 and

Anton Y . Peleg1,2*

1澳大利亚，维多利亚省，克莱顿，蒙纳士大学，蒙纳士生物医学研发中心，微生物学部门，感染免疫项目，2 澳大利亚，维多利亚省，墨尔本，蒙纳士大学，Alfred医院及中央临床学院传染病科

鲍曼不动杆菌是一种革兰氏阴性条件致病菌，近几十年来，它的感染流行率显著上升。在这种病原体通过数量有限“传统”毒力因子感染流行中潜藏的机制令人非常感兴趣。研究鲍曼不动杆菌致病机理的工具、试剂和模型方面的重大进展，为我们获取了大量相关知识。本文综述了细菌毒力因子、宿主免疫反应和适用于研究该重要人类病原体的动物模型。通过整理表征细菌毒力因子、其细胞靶标和遗传调节的最新证据，本文涵盖了对这种病原体的成功至关重要的许多方面，包括促进免疫逃避的膜蛋白和细胞表面适应、营养获取及群落相互作用的机制。我们回顾了先天和适应性免疫反应的作用，并强调了我们认识中的不足之处。最后，随着近年来可应用动物模型的大量增加，我们评估了适合用于不动杆菌疾病研究的模型，并讨论了其优势和局限性。

关键词:鲍曼不动杆菌，宿主-病原体相互作用，动物模型，免疫反应，细菌毒力因子

摘要

鲍曼不动杆菌是一种专性需氧的革兰氏阴性球菌，也是医院感染最常见的原因之一(Martiacute;n-Aspas等人, 2018)。鲍曼不动杆菌对主要抗菌疗法耐药性的迅速增长，组成了致病性和耐药性的致命组合并在医院肆虐(Roca等人，2012)。碳青霉烯类耐药鲍曼不动杆菌被归类为ESKAPE病原体(屎肠球菌、金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯菌、鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌和肠杆菌)，其被认为是世界卫生组织的头号关键病原体，亟需新的治疗方法(Shlaes和Bradford，2018)。人们越来越担心，如果没有有效的干预，医院获得性鲍曼不动杆菌感染很快将无法被治疗。

不动杆菌最初被描述为微球菌，自20世纪50年代不动杆菌的名称被提出以来，其种系遗传已经发生了显著的变化 (Peleg等人，2008a)。自那以后，不动杆菌被重新分类，迄今已鉴定出50多种不同的菌种((Harding等人，2017年a)。而鲍曼不动杆菌、诺索米阿氏球菌和皮氏球菌是最常见的隔离医院菌种，其中鲍曼不动杆菌国际克隆类1和2型最突出， 3型主要局限于欧洲(Wallace等人，2016；韦伯等人，2016)。想了解更多关于基因组多样性的信息，读者可以直接参考以下文章(Diancourt等，2010；Antunes等人，2014；Touchon等人，2014；Meumann等人，2019)。

由于其仅具有少量的“传统”毒力因子，且这些因子并不总是保存或存在在所有菌株中，导致鲍曼不动杆菌成功的机制越来越受到研究人员和临床医生的关注。本文总结了有助于其成功和体内清除的特征性毒力因子(如图1所示)和宿主免疫反应(如图2所示)的知识，最后概述了可用的动物模型，并评估了它们的优势和局限性。

临床意义

鲍曼不动杆菌在医院和社区引起一系列感染，包括皮肤和软组织、尿路感染、脑膜炎、菌血症和肺炎，后者是两种情况下最常报告的感染(Dexter等人，2015年)。医院获得性感染最常见于危重病人；发生鲍曼不动杆菌感染的具体危险因素包括长期住院、免疫抑制、高龄、并存疾病、严重创伤或烧伤、以前使用抗生素、侵入性操作以及留置导管或机械通气(加西亚-加尔门迪亚等人，2001年；Robenshtok等人，2006年；Karageorgopoulos和Falagas，2008年；Wong等人，2017年)。由于获得鲍曼不动杆菌感染的危重患者的预后已经很差，很难确定死亡率(Freire等人，2016年)；然而，粗略的道德率从23%到68%不等(Eliopoulos等人，2008)。

在气候炎热潮湿的国家，社区获得性感染是一种独特而严重的临床综合征。这些感染通常发生在有潜在健康状况的个体中，包括糖尿病和慢性阻塞性肺病，或那些重度吸烟者或饮酒过量者(Falagas等人，2007年；Dexter等人，2015年)。据报道，社区获得性鲍曼不动杆菌感染的死亡率高达64% (Anstey等人，1992年；Patamatamkul等人，2017年)；然而，目前尚不清楚是宿主因素还是细菌因素导致了社区感染和医院感染之间疾病表现的差异。

细菌致病机理

毒力因子

外膜组件

外膜蛋白

外膜蛋白A (OmpA，以前的Omp38)是最丰富的鲍曼不动杆菌外膜蛋白(OMP) (Hee等人，2008)，也是最具特征性的毒力因子之一。OmpA是高度保守的，103个临床分离株中有83个显示出超过99%的序列同一性，最多样的具有85%的序列同一性(Ahmad等人，2016年；Ansari等人，2018年；Iyer等人，2018年)。因此，OmpA经常被宣传为疫苗开发的一个有吸引力的目标。OmpA在OM中形成一个八链beta;桶，孔径2nm，C端周质球状延伸，可容纳高达500 Da的分子(杉川和二阶堂博，2012；Iyer等人，2018年)。与其他主要孔蛋白(如来自大肠杆菌的OmpF/C)相比，鲍曼不动杆菌OmpA的渗透性显著降低，被认为有助于鲍曼不动杆菌渗透性的整体降低(Sugawara和Nikaido，2012年)。迄今为止，只有C末端周质结构域被结晶(1.6)，并显示出通过Asp271和Arg286与二氨基庚二酸结合而直接与肽聚糖相互作用(Park等人，2012年)。这种相互作用被认为会影响OMPs在外膜泡中的堆积，尽管这还没有得到证实，并且可能只是ompA突变体中膜稳态改变的结果(Moon等人，2012年)。

在正常生长和体内感染期间，OmpA优先集中在OMV中(Moon等人，2012年)。OmpA(细菌细胞表面或OMV)与真核细胞的相互作用通过与真核细胞表面死亡受体的结合和粘附诱导细胞毒性(Ahmad等人，2016年)。内化后，OmpA转移到线粒体或细胞核(Hee等人，2005，2008；Rumbo等人，2014年)。在线粒体中，OmpA通过激活Bcl-2家族诱导促凋亡信号。在正常生长和体内感染过程中，OmpA优先集中在OMV中(Moon等人，2012年)。OmpA(细菌细胞表面或OMV)与真核细胞的相互作用通过与真核细胞表面死亡受体的结合和粘附诱导细胞毒性(Ahmad等人，2016年)。内化后，OmpA转移到线粒体或细胞核(Hee等人，2005，2008；Rumbo等人，2014年)。在线粒体中，OmpA通过激活Bcl-2家族蛋白、释放细胞色素C和凋亡诱导因子诱导促凋亡信号(Hee等人，2005)。OmpA还可以通过其自身编码的核定位信号(KTKEGRAMNRR)转移到细胞核，这是其他鲍曼不动杆菌OMPs所没有的，并以脱氧核糖核酸酶ⅰ样的方式引起宿主脱氧核糖核酸降解(Hee等人，2008；Choi等人，2008年a；Rumbo等人，2014年)。除了其细胞毒性外，OmpA还调节一系列其他毒力属性，包括通过因子H结合和促进细胞外基质蛋白(包括纤连蛋白)粘附来抵抗补体介导的交替杀伤，这对于肺上皮定殖很重要(Kim等人，2009年；Smani等人，2012年)。

近年来，我们对导致鲍曼不动杆菌发病机制的其他OMP的了解有所增加。Omp34(也称为Omp33–36)在鲍曼不动杆菌中高度保守，存在于超过1600个菌株中，同一性ge;98%(Rumbo等人，2014)。与OmpA类似，Omp34通过半胱天冬酶依赖机制和抑制自噬诱导真核细胞凋亡，促进细菌在自噬体中的持久性(Rumbo等人，2014；Jahangiri等人，2018年)。Omp34也被证明能结合纤连蛋白，并选择性地浓缩成OMV(Smani等人，2012)。Omp34在小鼠模型中被证明对全身毒性很重要，它具有高度免疫原性，在受感染患者的血清中产生强有力的IgA/G/M抗体反应(Islam等人，2011年；Jahangiri等人，2018年)。此外，OmpW还形成了一种八链OM beta;桶蛋白，该蛋白既具有高度免疫原性，又集中在OMVs中，尽管该蛋白的功能作用被认为与铁获取和抗生素抗性有关(黄等人，2015年；Manuella等人，2016年)。

表面抗原1 (SurA)是从鸡分离物CCGGD201101中鉴定的另一种(刘等人，2016)。这种OMP病毒与人类临床分离株的相关性尚待确定。虽然已经鉴定和表征了许多其他的OMP，但是这些在后面的细菌营养物获取的上下文中讨论，因为它们不编码常规的毒力因子。

脂多糖、脂多糖和胶囊

与所有其他OM成分类似，脂多糖(LPS)、脂多糖(LOS)和荚膜都是在细胞质中合成的，并通过专用的蛋白质机械转移到细胞包膜的外小叶。

脂多糖由三种不同的成分组成:脂质A锚，用核心寡糖糖基化，与O-抗原重复序列相连。相比之下，LOS不含O-抗原，而是具有扩展的核心寡糖(怀特菲尔德和特伦特，2014；Weber等人，2016；约瑟夫和斯蒂芬，2018)。通过多步Raetz途径在细胞质中合成，两种类型都通过Lpt途径从内膜运输到细胞表面。尽管编码两种潜在的WaAl O-抗原连接酶同源物，鲍曼不动杆菌不产生O-抗原或脂多糖，而是用LOS修饰OM。此外，对这些waaL基因的后续分析表明，它们负责蛋白质糖基化(Iwashkiw等人，2012年)。

脂质A是脂多糖和LOS的免疫刺激成分，以前被认为是所有革兰氏阴性菌的必需成分。在过去的十年里，不动杆菌已经成为第三种能够在没有脂质A的情况下存活的革兰氏阴性病原体，以前只有脑膜炎奈瑟菌和卡他莫拉菌被认为具有这种能力(Moffatt等人，2010年)。在ATCC 19606年首次发现脂减甲鲍曼不动杆菌对体外粘杆菌素暴露的反应，导致lpxA、lpxC或lpxD失活(Moffatt等人，2010年)。有趣的是，除了lpxA、lpxC、lpxD和lptD之外，所有其他LOS生物合成基因都是必不可少的，因为会导致有毒中间体的积累(Joseph和Stephen，2018)。几年来，脂质A的损失被认为仅限于特定的鲍曼不动杆菌菌株；然而，最近的研究表明，青霉素结合蛋白PBP1a的水平，特别是其糖基转移酶活性，对失去脂质A的能力至关重要(Boll等人，2016年)。由于脂质A是toll样受体(TLR) 4的主要刺激因素，因此脂质A负菌株降低TLR4信号，但升高TLR2刺激(Moffatt等人，2013年)并不奇怪，这被认为是OM脂蛋白暴露增加的结果。与LOS缺乏相反，鲍曼不动杆菌更频繁地修饰脂质A部分以促进抗微生物抗性。与其他革兰氏阴性病原体不同，鲍曼不动杆菌不编码PagP同源物；因此，六酰化脂质A的修饰是通过在合成过程中分别通过LpxL和LpxM的活性添加一个和两个月桂酰基链而发生的(Boll等人，2015；Lopalco等人，2017年)。这种修饰导致七酰化脂质A对阳离子抗菌肽更具抗性，对TLR4刺激较少，并与脱水存活有关(Boll等人，2015年)。与LOS减毒株相比，脂质A修饰不诱导相同的生物负荷，因此易于在临床分离株中检测到。

胶囊在细胞外表面形成保护层，介导对阳离子抗菌肽和血清的抗性，从而提高体内存活率(Geisinger和Isberg，2015年)。鲍曼不动杆菌的荚膜基因座具有高度的可变性，保守的5rsquo;和3rsquo;基因覆盖了可变的中心簇(胡等，2013；Geisinger和Isberg，2015)。5rsquo;wza、wzb和wzc编码跨越内外膜的组装和输出机械复合体，促进荚膜多糖从周质向细胞表面的转运(Kenyon和Hall，2013；Senchenkova等人，2015年)。3rsquo;基因编码UDP连接的糖合酶和差向异构酶，分别负责UDP-D-葡萄糖、UDP-Dgalactose和UDP-D-葡萄糖醛酸到UDP-N乙酰基-Dglucosaminronic酸或UDP-N乙酰基-D-氨基半乳糖的转化(Hu等人，2013；凯尼恩和霍尔，2013)。其他差向异构体由中心基因和/或染色体周围的不同位点编码，而糖基转移酶和负责重复单元构建的UndP脂质载体与wzx和wzy协同工作，将这些组分转移到周质进行聚合并呈现给Wzabc复合物(Kenyon和Hall，2013)。

胶囊生产受到BfmRS双组分调节系统(TCS)的负调节，以响应环境刺激，包括特定抗生素(氯霉素和红霉素)，导致表达增加和抗微生物耐药性(Geisinger和Isberg，2015年)。此外，胶囊的存在与否也与不动杆菌的表型转换有关，不透明的有毒形式的特征是胶囊产量增加，而半透明的无毒形式的胶囊产量减少了两倍(Chin等人，2018年)。

磷脂酶

磷脂酶是公认的毒力因子，不动杆菌编码磷脂酶C和D酶，通过它们的切割位置偏好进行区分，产生磷脂头基(磷脂酶C)或磷脂酸和单独的头基(磷脂酶D) (Schmiel和Miller，1999)。鲍曼不动杆菌编码两种磷脂酶C和三种磷脂酶D，都具有对真核细胞膜成分磷脂酰胆碱的底物特异性(Stahl等人，2015；Fiester等人，2016年)。有趣的是，这两种酶都由铁摄取调节剂(Fur)转录调节，并显示出抗人红细胞的溶血活性，有助于铁的获取(Fiester等人，2016年)。与这一重要作用一致，磷脂酶C在许多菌株中是保守的，包括ATCC 19606、ATCC 17978、ACICU、AYE和AB0057 (Fiester等人，2016)。

同样，三种磷脂酶D基因与血清抵抗、上皮细胞侵袭和体内发病机制有关(Jacobs等人，2010；Stahl等人，2015年)。两种磷脂酶D酶似乎是基因复制的结果

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