N6-甲基腺苷RNA修饰在克服肿瘤耐药中的研究进展外文翻译资料

 2022-12-28 15:40:41

N6-甲基腺苷RNA修饰在克服肿瘤耐药中的研究进展

摘要：尽管靶向治疗有所发展，但耐药性仍然是各种恶性肿瘤治疗的主要障碍。在几种克服耐药性的新方法中，调节N6-甲基腺苷(m6A) RNA修饰被认为是治疗各种类型癌细胞的重要策略。m6A被认为是最常见的表观遗传RNA修饰方法之一，它通过调节RNA剪接、降解和翻译来调节包括细胞增殖、代谢和转移在内的多种生物过程，从而克服肿瘤耐药性。这个调控网络主要由三类m6A调控蛋白组成，包括“写入蛋白”、“读取蛋白”和“擦除蛋白”。令人鼓舞的是，多个靶向m6A调节剂的小分子在克服不同类型肿瘤细胞耐药中显示出巨大潜力，其中恩他卡朋和甲氯芬酯正在接受进一步的评估。然而，m6A修饰参与复杂的生物过程，其功能依赖于环境，对靶向m6A修饰在癌症治疗中的临床应用提出了挑战。

本综述讨论了m6A修饰通过调节药物-靶标相互作用和药物介导的细胞死亡信号来调节抗癌药物抗性的分子机制。m6A修饰的改变通过调节多药外排转运蛋白(如ABCG2、ABCC9、ABCC10)、药物代谢酶(如CYP2C8)和药物靶标(如p53 R273H)的表达来干扰药物疗效。此外，m6A修饰的改变可以通过调节DNA损伤修复(如p53、BRCA1、Pol kappa;、UBE2B和ERCC1)、下游适应性反应(如凋亡、自噬、促生存信号和致癌旁路信号的关键调节因子)、细胞干细胞和肿瘤微环境(如ITGA6、ITGB3和PD-1)来保护细胞免受药物导致的细胞死亡。我们重点概述了通过靶向m6A修饰克服肿瘤化疗耐药的最新进展。对m6A修饰在联合治疗策略中的作用机制的全面理解，将有助于开发新的克服肿瘤耐药的治疗策略，从而提高患者的治疗效果。

关键词：m6ARNA修饰、肿瘤耐药、药物转运与代谢、DNA损伤修复、肿瘤微环境

1背景

常规化疗和靶向治疗构成了癌症管理一线治疗的一个关键部分。大多数早期肿瘤患者在化疗和靶向治疗后获得完全或部分缓解，而晚期肿瘤患者往往表现出较差的治疗效果(Miller et al., 2019)。肿瘤细胞通过多因素内在和获得性耐药机制逃避化疗和靶向治疗的细胞毒性(Assaraf, 2006; Assaraf et al., 2019; Bar-Zeev et al., 2017; Cui et al., 2018; Gacche and Assaraf, 2018; Gonen and Assaraf, 2012; Li et al., 2016; Livney and Assaraf, 2013; Milman et al., 2019; Niewerth et al., 2015; Shapira et al., 2011; Vasconcelos et al., 2019; Wijdeven et al., 2016; Zhitomirsky and Assaraf, 2016; Zhong and Virshup, 2020)。由于遗传和表观遗传的改变，具有内在抗性的肿瘤细胞在药物治疗前表现出分子特异性，从而使抗凋亡亚群肿瘤细胞在药物治疗过程中存活下来(Abbosh et al., 2017; Assaraf et al., 2019; Bailey et al., 2020; Caswell and Swanton, 2017; Jiang et al., 2020; Kamranvar and Masucci, 2011; Leonetti et al., 2019a; Long et al., 2020; McGranahan and Swanton, 2017; Mudduluru et al., 2016; Qazi et al., 2017; Raz et al., 2016; Wijdeven et al., 2016)。相比之下，获得性化疗耐药性源于药物治疗的选择性压力，这赋予肿瘤细胞新获得的遗传和表观遗传特征，从而增强肿瘤细胞的存活和克隆扩增能力。多种机制都与药物及其靶组织的有效结合的破坏有关，包括药物代谢的改变、药物转运的解除调节和靶蛋白、受体的改变。药物代谢改变、药物转运失调、突变或靶蛋白表达改变是导致抗癌药物疗效降低的主要原因(Bivona and Doebele, 2016; Chen et al., 2016; Joyce et al., 2015; Wang et al., 2020b; Zhitomirsky and Assaraf, 2016)。例如，诱导DNA损伤介导的细胞死亡的化疗药物的抗癌作用可以通过增强DNA损伤修复或适应性反应来消除，包括激活冗余的促生存途径、获得干细胞特性以及改变炎症反应和T细胞稳态(Chang, 2016; Cheng et al., 2020; Erin et al., 2020; Nickoloff et al., 2017; Orsquo;Donnell et al., 2019)。针对这些机制将更容易克服肿瘤耐药。

自从MGMT的发现以来，内在或获得性耐药性的动力已被深入研究以解释表观遗传的改变。这使得GBM细胞对替莫唑胺敏感(Berdasco and Esteller, 2019; Hegi et al., 2005)。表观遗传修饰包括DNA、RNA和组蛋白上的共价修饰(Audia and Campbell, 2016; Valencia and Kadoch, 2019)。表观遗传修饰为基因组和环境因素之间的联系提供了一种解释(Berdasco and Esteller, 2019)。虽然早在几十年前就发现了RNA甲基化，但研究一直被忽视直到发现FTO蛋白是一种RNA脱甲基酶。RNA甲基化发生在几个位点，包括m7G、m5C、m1A、m6A (Jia et al., 2011) (Michalak et al., 2019)。泛癌分析表明，m6A修饰位点的突变与肿瘤的发展密切相关，这引起了学者对这种最常见的RNA甲基的关注(Zuo et al., 2018)。在真核生物中，m6A修饰可以被“写入蛋白”(即m6A甲基转移酶)、“读取蛋白”(即m6A结合蛋白)和“擦除蛋白”(即m6A去甲基化酶)调节(Shi et al., 2019a)。写入蛋白包括METTL3/14、WTAP、RBM、ZC3H13、CBLL1、VIRMA(Zaccara et al., 2019)。此外，METTL16已被确定为甲基转移酶家族的新成员(Warda et al., 2017)。去甲基转移酶FTO和ALKBH5去除m6A RNA修饰(Jia et al., 2011; Zheng et al., 2013)。读者蛋白组包括YTH、IGF2BPs、eIF3、HNRNPs和FMRPs(Zaccara et al., 2019)。YTH领域包括参与前信使mRNA拼接与RNA输出(Roundtree et al., 2017; Xiao et al., 2016)。而YTHDC2家族成员和YTH结构域家族2/3 (YTHDF2/3)诱导细胞内RNA降解(Kretschmer et al., 2018; Shi et al., 2017; Wang et al., 2014)。此外，IGF2BP家族蛋白维持RNA的稳定性(Huang et al., 2018)，然而YTHDF1/3和YTHDC2促进RNA翻译(Bailey et al., 2017; Wang et al., 2015)。此外，eIF3与5UTR区域的m6A位点结合，导致mRNA翻译(Lee et al., 2015)。HNRNPC和HNRNPG参与pre-mRNA的加工和结构转换(Liu et al., 2015; Zhou et al., 2019a)，而HNRNPA2B1则促进了前体miRNA加工(Wu et al., 2018)。此外，FMRP与YTHDF2结合，从而促进mRNA的稳定性(Zhang et al., 2018a)，因此，m6A修饰可以影响mRNA、microRNA、lncRNA和circRNA的充裕(Roignant and Soller, 2017)。这表明m6A修饰在全球表观遗传的重塑中广泛发挥作用。新的证据表明，m6A修饰与耐药密切相关。本文就m6A RNA修饰相关耐药机制以及靶向m6A修饰克服化疗药物耐药性的策略进行综述。

2 m6A修饰介导的药物异常转运和代谢

肿瘤细胞中足够的细胞内药物浓度是有效的细胞毒性药物治疗的先决条件，这是由药物流入和流出转运体以及代谢来协调的。药物流入率由药物的浓度梯度和细胞表面存在的药物转运体的数量决定(Mandal et al., 2017)。药物流出转运体的表达与细胞内药物潴留呈负相关(Joyce et al., 2015)。此外，酶介导的药物代谢影响药物分布，从而控制药物疗效(Ingelman-Sundberg and Lauschke, 2020)。

2.1多药耐药外排转运蛋白

药物转运体通过操纵抗癌药物外排来决定药物转运到癌细胞的效果(Dallavalle et al., 2020)。药物外排的研究主要集中在ATP结合盒(ABC)转运体家族蛋白的影响，其中有几个ABC转运体介导的多药耐药(MDR)，包括ABCB1 (P-gp/MDR1)、ABCG2 (BCRP/MXR)、ABCC1 (MRP1)和ABCC10 (MRP7) (Kathawala et al., 2015; Li et al., 2016)。有趣的是，最近的研究表明，ABC家族蛋白的表达可被RNA m6A修饰调控，可直接调控转录或间接调控上游信号通路，从而影响抗肿瘤药物流出和耐药。例如，依赖abcg2的多药耐药与METTL3的表达相关。在非小细胞肺癌(NSCLC)中，METTL3诱导的RNA m6A修饰可上调ABCG2转录并调控Hippo通路，而该通路可通过YTHDF3的缺失而被取消(Kathawala et al., 2014a, b; Zhao et al., 2018)。此外，微阵列分析显示，在耐药NSCLC细胞中，m6A修饰对ABCC10基因表达显著富集，而ABCC10介导的药物外排与NSCLC细胞中紫杉醇和吉非替尼耐药相关。除了直接调控外，RNA m6A修饰富集于含有11个转录本(TRIM11)的三部基序上，通过正向调控与高频率的LE ucines (Daple)/beta;-catenin/ABCC9通路的关联蛋白，诱导鼻咽癌细胞的顺铂耐药(Zhang et al., 2020a)。值得注意的是，ABC转运体也参与细胞内药物隔离(Englinger et al., 2018; Zhitomirsky and Assaraf, 2016)。例如，富含ABCG2的细胞外囊泡将药物从其药物靶点隔离，从而导致MDR (Goler-Baron and Assaraf, 2012)。m6A修饰对ABCG2的调控作用表明了另一种通过靶向细胞内药物隔离以克服耐药性的新策略。这些研究表明，m6A修饰通过调节abc介导的药物流出，赋予癌细胞耐药能力，从而突出了靶向m6A修饰增强药物摄入从而促进药物疗效的潜力。

2.2药物代谢

药物代谢支配药物的生物活化、分解代谢、偶联以及消除，从而决定化疗药物治疗的疗效(Ingelman-Sundberg and Lauschke, 2020; Joyce et al., 2015; Noll et al., 2016)。研究表明，m6A修饰参与调节细胞色素P450 (CYP)家族酶，这是研究最多的药物代谢酶，调节各种抗癌药物的代谢。例如，细胞色素P450家族成员CYP2C8在mettl3/14耗尽时表达上调，FTO耗尽时表达下调，提示m6A修饰可能通过下调CYP2C8影响药物代谢(Backman et al., 2016; Nakano et al., 2020)。因此，RNA m6A修改可能减弱抗代谢物的活动和烷基化剂(如环磷酰胺)，这是依靠高活性化合物m6A同时激活喜树碱生物碱(例如，伊立替康)，天然产物(如紫杉醇)和分子靶向制剂(如吉非替尼，埃罗替尼) (Oyama et al., 2012)。其他药物代谢酶是否受m6A修饰的调控还需要进一步的研究。

3 m6A介导的药物靶点改变

药物靶蛋白的定量和定性改变导致蛋白表达和功能改变是影响抗癌药物疗效的关键障碍(Minari et al., 2018; Na

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