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附录B 译文
长效GLP-1肽的应用
摘 要
在一个实施例中，本发明涉及一种降低hbAlc的方法；预防或治疗2型糖尿病、高血糖、糖耐量受损或非胰岛素依赖型糖尿病。 预防或治疗肥胖症，减少体重和(或)食物摄入量，或诱导饱腹感；其中所述方法包括对需要服用GLP-1激动剂的对象使用GLP-1激动剂。 其中所述GLP-1激动剂I半衰期至少为72小时，其中所述半衰期任选地通过测定（II）测定；II）每周至少0.7毫克的量给药，这样 相当于每周至少0.7毫克的半固形肽；和(Iii)每周一次或更少使用一次。
在一个实施方案中，本发明涉及GLP-1激动剂，其用于a）HbA1c的还原; b）预防或治疗2型糖尿病，高血糖，葡萄糖耐量降低或非胰岛素依赖型糖尿病; 或c）预防或治疗肥胖，用于减轻体重和/或食物摄取，或用于诱导饱腹感; 其中所述用途包括以每周至少0.7mg的量施用所述GLP-1激动剂，所述量等于每周至少0.7mg司美鲁肽，并且其中所述GLP-1激动剂和/或任选地施用如本文所定义的。
在一个实施方案中，本发明涉及一种包含GLP-1激动剂的组合物，其用于A）减少HbAlc；b）预防或治疗2型糖尿病、高血糖、受损G。 葡萄糖耐量，或非胰岛素依赖型糖尿病；或c）预防或治疗肥胖，减少身体重量和/或食物摄入量，或诱导饱腹感；其中所述GLP-1激动剂I） 半衰期为至少72小时，其中所述半衰期任选地通过化验（II）进行开采；II）每周至少0.7毫克的量给药，相当于LEA的量。 ST 0.7毫克/周；其中所说的成分每周一次或少给药一次，其中说GLP-1激动剂和/或给药选择在这里定义。
图纸简介
图1显示了皮下注射安慰剂，司美鲁肽或利拉鲁肽后人体受试者HbA1c的变化。与安慰剂相比p lt;0.05; 相对于安慰剂，p lt;0.001（基于调整的手段）。 基线值仅用于信息：数据针对基线HbAlc进行模型校正。 数据是模型调整的LS平均值，FAS LOCF。 估计值来自ANOVA模型，其中治疗，国家和以前的治疗为固定效应，基线HbAlc为协变量。
图2显示了HbAlc从基线相对于时间的平均变化; 数据是平均值（1.96SE），FAS LOCF。 治疗剂是安慰剂（A）; 0.1mg（B，虚线），0.2mg（C），0.4mg（D），0.8mg（E），0.8mg T（F，虚线），1.6mg T（G）的semaglutide。 利拉鲁肽1.2mg（H），1.8mg（I）。
图3显示了达到血糖控制的AACE或ADA标准的受试者。 在每个栏中显示达到每次治疗标准的患者人数。 治疗方法是安慰剂（A）; （B），0.2mg（C），0.4mg（D），0.8mg（E），0.8mg T（F），1.6mg T（G）的semaglutide;利拉鲁肽1.2mg（H），1.8mg（I）。*与安慰剂相比* p lt;0.05; *#39;与安慰剂相比lt;0.001; *** p lt;0.0001与安慰剂相比，调整后的手段）。 数据为FAS LOCK估计值来自逻辑回归模型治疗，国家和以前治疗作为固定效应和基线HbAlc作为协变量。 ADA，美国糖尿病协会; AACE，美国临床内分泌学家协会。
图4显示了平均体重随时间的变化; 数据是平均值（1.96SE），FAS LOCF。 治疗方法是安慰剂（A）; 0.1mg（B，虚线），0.2mg（C），0.4mg（D），0.8mg（E），0.8mg T（F，虚线），1.6mg T（G）的semaglutide。 利拉鲁肽1.2mg（H），1.8mg（I）。
图5显示了在第12周时与基线相比的体重变化。**与安慰剂相比，p lt;0.001; *** p lt;0.0001与安慰剂相比（基于调整后的平均值）基线值仅供参考：数据是基线重量的模型校正数据是模型校正的LS均值FAS LOCF估计值来自ANOVA模型， ，国家和以前的治疗作为固定效应和基线体重作为协变量。
描述
本发明涉及GLP-1激动剂在治疗中的改善的用途。 在一个实施方案中，本发明涉及GLP-1激动剂的某些剂量方案，其在疾病或病症中提供改善的效果，例如预防和/或治疗2型糖尿病和肥胖症。 在一个实施例中，本发明的方法可以提供令人惊讶地显示出改善的HbA1c的减少和体重的减少。 在一个实施方案中，与每日施用1.8mg利拉鲁肽或更少（例如0.8mg利拉鲁肽或更少）相比，GLP-1激动剂以提供改善的a）减少HbA1c或b）减少体重的量施用。
|
Baseline characteristics of subjects |
|||||||||
|
Placebo |
Semaglutide |
Liraglutide |
|||||||
|
0.1 mg |
0.2 mg |
0.4 mg |
0.8 mg |
0.8 mg T |
1.6 mg T |
1.2 mg |
1.8 mg |
||
|
Exposed* |
46 |
47 |
43 |
48 |
42 |
43 |
47 |
45 |
50 |
|
subjects |
|||||||||
|
Damp;E metformin |
22:78 |
23:77 |
14:86 |
23:77 |
19:81 |
16:84 |
19:81 |
18:82 |
24:76 |
|
(%) |
|||||||||
|
Female:male |
39:61 |
34:66 |
30:70 |
23:77 |
48:52 |
37:63 |
45:55 |
31:69 |
30:70 |
|
(%) |
|||||||||
|
Age (years) |
55.3 |
55.2 |
54.7 |
53.8 |
55.0 |
55.9 |
56.4 |
54.8 |
54.3 |
|
(10.6) |
(io.i) |
(10.0) |
(10-2) |
(9-7) |
(7-9) |
(10-5) |
(9-2) |
(io.i) |
|
|
Duration of |
2.4 |
3.6 |
2.3 |
2.0 |
3.0 |
2.6 |
1.8 |
3.3 |
2.5 |
在一个实施方案中，本发明涉及用于减少HbA1c或用于预防或治疗2型糖尿病，高血糖症，葡萄糖耐量受损或非胰岛素依赖性糖尿病的方法，所述方法包括给予GLP-1激动剂以有需要的受试者每周至少0.7mg的量，这样的量相当于每周至少0.7mg司美鲁肽。 在一个实施方案中，该方法用于减少HbA1c。 在一个实施方案中，该方法用于预防或治疗2型糖尿病。 在一个实施方案中，该方法用于预防或治疗高血糖症。 在一个实施方案中，该方法用于预防或治疗葡萄糖耐量受损。 在一个实施方案中，该方法用于预防或治疗非胰岛素依赖型糖尿病。 在一个实施方案中，本发明的方法包括延缓或预防糖尿病疾病进展。 在一个实施方案中，实现了低于7％的HbA1c水平。 在一个实施方案中，根据由糖尿病控制和并发症试验（DCCT）定义的方法确定HbA1c的水平。 在一个实施方案中，根据国际临床化学联合会（IFCC）定义的方法确定HbA1c的水平。
在一个实施方案中，本发明涉及用于治疗或预防肥胖症，用于减轻体重和/或食物摄取，或用于引起饱腹感的方法，所述方法com将GLP-1激动剂以每周至少0.7mg的量给予有需要的受试者，所述量相当于每周至少0.7mg司美鲁肽。 在一个实施方案中，该方法用于预防或治疗肥胖。 在一个实施方案中，该方法用于减轻体重和/或食物摄入量。 在一个实施例中，该方法用于引起饱腹感。
在一个实施方案中，GLP-1激动剂具有至少24小时的半衰期，例如至少48小时，至少60小时或至少72小时，或者例如至少84小时，至少96小时，或至少108小时，或可选地至少120小时，至少132小时或至少144小时，其中所述半衰期任选地通过测定（II）确定。
在一个实施方案中，GLP-1激动剂是施用的每周两次或少一次，每周一次或少一次，或每周或少一次。 在一个实施方案中，GLP-1激动剂每隔一周或更短时间施用一次，每三周一次或更少，或每月一次或更少。
在一个实施方案中，GLP-1激动剂是施用的每周的量至少为0.8毫克，至少为0.9毫克，或至少为1.0毫克。 在一个实施方案中，GLP-1激动剂至少以每周至少1.1mg的量施用
1.2毫克，或至少1.3毫克。 在一个实施方案中，GLP-1激动剂以每周至少1.4mg，至少1.5mg或至少1.6mg的量施用。
在一个实施方案中，GLP-1激动剂是施用的每周用量相当于至少0.8mg，至少0.9mg或至少1.0mg司美鲁肽。 在一个实施例中GLP-1激动剂以每周相当于至少1.1mg，至少1.2mg或至少
1.3毫克司马鲁肽。 在一个实施方案中，GLP-1激动剂以每周相当于至少1.4mg，至少1.5mg或至少1.6mg司美鲁肽的量施用。
在一个实施方案中，GLP-1激动剂选自司美鲁肽，艾塞那肽，阿比格列汀和杜拉鲁肽。
在一个实施方案中，GLP-1激动剂是施用的通过胃肠外给药，如皮下注射。
在一个实施方案中，GLP-1激动剂是GLP-1肽。 在一个实施方案中，与GLP-1（7-37）相比，GLP-1肽包含不多于5个，例如不多于4个或不多于3个的已被取代，插入或缺失的氨基酸残基。 在一个实施方案中，GLP-1肽包含不多于4个不由遗传密码编码的氨基酸残基。
在一个实施方案中，GLP-1肽是DPPIV保护的GLP-1肽。 在一个实施方案中，GLP-1肽是DPPIV稳定的。
在一个实施方案中，GLP-1激动剂具有等于或低于3000pM，例如等于或低于500pM或等于或低于100pM的EC50，任选通过测定（I）确定。
在一个实施方案中，本发明涉及用于减少HbA1c或用于预防或治疗2型糖尿病，高血糖症，葡萄糖耐量降低或非胰岛素依赖性糖尿病的GLP-1激动剂包括以每周至少0.7mg的量施用GLP-1激动剂，所述量相当于每周至少0.7mg司美鲁肽。 在一个实施方案中，GLP-1激动剂和/或给药如本文所定义。 在一个实施方案中，本发明涉及GLP-1激动剂，其用于预防或治疗肥胖症，降低体重和/或食物摄取，或诱导包括以每周至少0.7mg的量施用GLP-1激动剂，所述量等同每周至少使用0.7mg司马鲁肽。 在一个实施例中GLP-1激动剂和/或给药如本文所定义。
在一个实施例中，本发明涉及com包含GLP-1激动剂和一种或多种药物的位置用于减少
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