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过渡金属自由可见光驱动的光氧化氧化芳脒

Zi-chao Shen, Pan Yang, Yu Tang

天津大学药物科学与技术学院现代药物输送与高效重点实验室，天津300072 P. R.中国。

中国海洋大学医学院药学院，青岛市玉山路5号。

摘要：已经建立了通过可见光介导的氧化C（sp³）-C（sp²）键形成的容易获得脒的多取代喹唑啉的快速催化合成。该反应是由光致有机催化剂催化的无金属氧化偶联。 该方案具有低催化剂负载（1mol％）。

C-C键形成反应的发展是有机化学领域最重要的课题之一。 在可见光存在下进行的许多有机反应由于其可持续性，成本效率和有吸引力的环境性能而引起了合成有机化学家的关注.^【1】近来光化学研究报告了C-C和C-杂原子键的形成，使用 可见光和钌或铱络合物或有机染料作为光催化剂催化剂.^【2】然而，钌和铱盐的高成本和潜在毒性以及它们在未来的有限可用性是这些基于金属的方法的缺点。有机 染料，例如商业上容易获得的玫瑰红，在一些反应中显示类似的光催化活性。^【3】因此，这些染料光敏剂引起了我们的特别关注。

喹唑啉类是由于其生物学特性^【4】范围广泛而引起关注的稠合杂环，例如，例抗原癌^【5】和alpha;-肾上腺素能受体阻断剂.^【6】由于对替代喹唑啉的广泛需求，已经开发出许多合成策略。 最近从各种底物开始的喹唑啉的方法，例如2-氨基苄胺，2-氨基苯甲酮，N-芳基脒，已报道^【7】,^【8】（方案1）。 尽管如此，这些方法都需要使用强酸性或碱性条件和/或活化中间体的制备。 最近，我们开发了用于合成beta;-卤代吡咯烷酮^【9】和吡咯烷酮的C-H氧化官能化和N-酰基亚胺鎓环化。^【10】 我们报告了在光氧化条件下通过通用的无金属氧化C（sp ³）-C（sp ²）键合成喹唑啉的方法。

使用N-苄基-N-苯基亚氨代酰胺^【8】 1a作为底物，通过可见光光催化策略构建喹唑啉。 受普通光致氧化催化剂的启发，在DMSO中用荧光灯（18W）照射4小时后，用曙红Y（10mol％）作为光催化剂，^【11】Crr4作为氧化剂，Cs 2 CO 3作为碱进行模型反应。^【12】考虑到催化剂通常在光氧化催化中起重要作用，研究了几种典型的光催化剂，如玫瑰红，Ir（ppy）₃，Ru（bpy）₃Cl₂，罗丹明B和CdS，以提高反应效率（表1，条目2-6）。当使用玫瑰孟加拉作为光催化剂时，获得相应的2a的75％GC产率（表1，条目2）.^【13】在这些条件下，副反应也导致少量的溴化产物3a，大部分简单的光催化剂在这些条件下对这种转化是有效的，尽管产率不同。我们提出CBr₄可以在可见光条件下裂解成CBr₃基团和溴化物基团。溴化物自由基可以顺序转化成溴以进行溴化1a，从而产生3a.^【17】。随后，对溶剂的检测显示甲苯，DMF，DCE，MeCN，THF或EtOAc中的反应没有提高产率（表1，条目7-12）。与Cs ₂ CO ₃作为添加剂相比，K ₂ CO ₃导致较高的产率（表1，条目15）。^【14】为了提高转化率，我们改变了温度; 较低或较高的温度导致较低的产率，在80℃下仅产生68％，在120℃下获得70％的产率（表1，条目13和14）。 随后，不同的等价物评价光催化剂和氧化剂。 我们注意到，即使将玫瑰红的量从10摩尔％降低到0.5摩尔％，也可以显着抑制溴化产物3a（表1，条目16和17）。 CBrCl₃具有与CBr₄相同的效率（表1，条目18）.¹⁵与CBr₄一起的光证明对于这种转化是必不可少的，几乎所有的起始材料在没有光或CBr₄时被恢复（表1，条目19-21 ）。反应也可以在没有光催化剂或碱的情况下进行（表1，条目22-23）。 该产物的产率较低，主要是由于在催化过程中发生的副反应。

方案1.接近喹唑啉的方法苯并咪唑通过氧化sp3C-H / sp2C-H环化胺

工作之前

配有一组优化条件，我们探讨了可见光光催化反应提供喹唑啉的底物范围，如表2所示。首先，我们研究了R¹取代基的范围。 具有电子给体和取代取代基的各种芳族基团被良好地耐受，从而以良好至良好的产率提供相应的喹唑啉（2a-2d）。具有强吸电取代基的芳族基团不利于形成喹唑啉（2e，48％）。 同时，体积大的萘基对反应影响不大（2f，83％）。值得注意的是，以相当的产率生成2-叔丁基取代的喹唑啉（2g，62％）。 接下来，我们调查了R²取代基的范围。 一系列带有电吸引或弱吸电子取代芳环的基底均顺利进行氧化环化，得到所需的喹唑啉产物，产率高（2h-2k）。然而，当R²为H或甲基时，不能获得所需的产物条件（2l，2m）。 令人高兴的是，当R²是丙基环烷基取代基时，相应的产物以中等产率（2n-2p）产生。

然后，检查连接在苯胺环上的取代基（即R³）的作用（表3）。 具有富电子，溴，氯或氟基取代基的苯胺环容易地被容纳并提供了相当的喹唑啉，从而提供了良好至优异的收率，从而提供了通过另外的偶联反应（5a-5f）引入另外的取代基的可能性。当苯胺环在间位取代时，有两个位置为了发生氧化偶联，有利于较少的空间位阻C-H键（5c，86％5:4）。 然而，在对位处具有强吸电子基团的苯胺环导致产率降低（5g-5i）。⁸值得注意的是，大量萘基取代喹唑啉以良好的产率（5j，82％）产生。

在上述研究和文献报告的基础上，提出了一种可能的机制（方案2）。 有不止一种反应途径涉及^16-19如果没有玫瑰红，CBr₄可以在可见光条件下裂解成CBr₃基团和溴化物基团。²⁰CBr₃基团将另一个亚胺嘧啶分子的氢原子抽出 产生alpha;-氨基自由基中间体A，其再次进入具有CBr 4的自由基链过程以产生亚胺离子C。亚铵离子C进行分子内的Friedel-Craft反应，得到中间体D。进一步脱氢得到氢醌E，最终芳构化得到稳定的产物喹唑啉。 另一种途径的差异在于甲苯酰胺对可见光激发的玫瑰红（RB *）的氧化猝灭导致 玫瑰红根自由基阴离子（RB？ - ）和自由基阳离子B。在将电子转移到CBr₄以形成超氧化物自由基阴离子时，玫瑰红再生并完成光氧化循环。 另一方面，自由基阳离子B放弃一个氢原子，大概是自由基阴离子，得到CBr₃基团，溴离子和自由基中间体A。另外一个途径是CBr₃自由基从自由基阳离子B中提取氢原子 直接按照相同的程序产生亚铵离子C，得到稳定的产物喹唑啉。

总之，我们已经描述了在光氧化条件下从普通N-烷基-N-芳基脒合成喹唑啉的直接无金属方案。 发现该反应容许宽范围的官能团。 我们的方法避免使用潜在有毒和昂贵的过渡金属催化剂，同时还提供较低的催化剂负载提高的反应效率。

实验部分

一般备注。 所有反应均在100°C，无大气预防条件下进行，并进行磁力搅拌。 在600℃和400MHz光谱仪上在25℃下记录1H和13C NMR光谱。 化学位移值以百万分之几表示，并称为TMS的内标：0.00ppm。峰值模式如下：s，单峰; d，双 t，三重态 q，四重奏 qui，quintet; m，多重 和dd，双重双峰。 耦合常数J用赫兹（Hz）表示。 使用Q-TOF显微光谱仪获得低分辨质谱和高分辨质谱。 熔点由实验室设备确定，未经校正或校准。 在100-200mu;m的硅胶上进行快速柱色谱，洗脱液为乙酸乙酯和石油醚的混合物。 通过旋转蒸发在40℃真空中浓缩有机溶液。 通过暴露于紫外线可见TLC板。

一般实验程序。 合成二酰胺衍生物的一般方法（方法A）。21,22向82.5毫摩尔苯胺在无水DCM（20毫升）中的冷溶液中滴加38.8毫摩尔在干燥DCM（10mL）中的酰氯。 将混合物在室温下搅拌2小时。 加入水（15mL）和浓HCl（1mL，37％）。 混合物是：

表1.反应条件的优化

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