微波辅助下直接合成1,1-二氧代-4H-1,2,4-苯并噻二嗪类衍生物外文翻译资料

 2023-08-01 10:02:24

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微波辅助下直接合成1,1-二氧代-4H-1,2,4-苯并噻二嗪类衍生物

摘要：我们介绍了一种在微波辅助下以2-氨基苯磺酰胺及其衍生物分别与苯甲醛、三氟乙酸、苯甲酸及其衍生物反应合成3-芳香基和3-三氟甲基1,1-二氧代-4H-1,2,4-苯并噻二嗪的“一锅煮”方法，该方法快速、简便。

关键词：1,2,4-苯并噻二嗪；亚硫酸氢钠；微波辅助；2-氨基苯磺酰胺；三氟乙酸；苯甲酸.

引言

微波辅助有机合成技术是一个高效的合成方法，近几年里在各个领域都得到了快速的发展，特别是在杂环化合物合成中的应用更为广泛。它的使用提供了减少反应时间，通常增加产量，以及可重复的结果，促进新反应的快速发展。在过去的五十年里，因为1,2,4-苯并噻二嗪的有效生物活性从而引起了科学家们的注意。1,2,4-苯并噻二嗪具有利尿、抗高血压、alpha;-肾上腺素受体拮抗、KATP通道激活剂和抗癌等药效。但是当他们通过微波辅助合成与他们的4-喹唑啉酮的吸附类似物相比没有研究出有什么明显的不同之处。传统的合成3-卤代烷基和3-芳香基-1，1-二氧代-1，2，4-苯并噻二嗪方法有以2-氨基苯磺酰胺和烷基酯凝结而成、和两步合成包括首先是2-酰胺基苯磺酰胺中间体与活性羧酸衍生物反应制备，然后在碱性条件下加热成环。其他不太常见的做法是用高温脒直接缩合，还有亚硫酸氢钠存在一些醛脱氢环化。最近，利用铁催化（FeCl3）合成1，1-二氧代-1，2，4-苯并噻二嗪的方法被报道。我们已经报道了一种新型的3，4-二氢-1，1-二氧代-1，2，4-苯并噻二嗪的制备和它的生物价值，也探索了在多磷酸三甲基甲硅烷基酯的作用下以2-氨基苯磺酰胺和三氟乙酸为反应物直接合成3-三氟甲基-4H-苯并噻二嗪类化合物。

结果与讨论

鉴于我们之前在亚硫酸氢钠条件下以2-氨基苯磺酰氨与含取代基的苯甲醛直接生成2H-1,2,4-苯并噻二嗪中的结果中，由于生成物中3,4双键的缺乏，我们现在决定研究这种反应在微波辅助下以2-氨基苯磺酰胺与羧酸直接缩合脱水成环（Figure 1）。最初，我们开始在微波辅助下优化以2-氨基苯磺酰胺1a与苯甲醛制备3-芳香基-1,1-二氧代-4H-1,2,4-苯并噻二嗪2a的反应条件（Table 1）。从图中可以得到，控制反应时间为17分钟和2.5倍等摩尔的投料量来完成转化为目标产物4H-1,2,4-苯并噻二嗪2a很有必要，得到收率为85%（entry 5）。在其他条件下则得到3,4-二氢3c的衍生物（entries 1-4）。一旦优化，我们加速了七种一系列4H-1,2,4-苯并噻二嗪化合物（2a-g）的合成，并且得到较高的收率（80%-92%，Table 2，Method A）。因为在3-芳香基的间位和对位上不同的推电子和吸电子官能团的不同导致生成产物收率也不同。甚至以3-芳香基的邻氯取代化合物（2g）为底物，得到的结果也较为满意。了解到3，4-二氢是4H-1,2,4-苯并噻二嗪被氧化前的中间体，我们继续测试在微波辅助下由孤立二氢3a直接转化为4H-1,2,4-苯并噻二嗪2c（Table 3 and 4），我们找到最适宜的条件是1.2倍等摩尔量的亚硫酸氢钠和7分钟的加热时间。可能的反应机理已经给出（Figure 2）,亚硫酸氢钠在加热条件下脱掉二氧化硫，先生成含氮酰胺的二氢中间体，再脱掉一摩尔连二硫酸生成目的产物含有3,4双键的4H-1,2,4-苯并噻二嗪。

微波辅助下直接合成1,1-二氧代-4H-1,2,4-苯并噻二嗪

Figure 1 微波辅助下由2-氨基苯磺酰胺合成1,1-二氧代-4H-1,2,4-苯并噻二嗪

Figure 2 一种可能从4H-1,2,4-苯并噻二嗪发生脱氢作用的机制

Table 1优化在微波辅助和亚硫酸氢钠作用下，以2-氨基苯磺酰胺与苯甲醛合成1,1-二氧代-4H-1,2,4-苯并噻二嗪的反应条件

a单独产品产率。化合物2a只有在entry5一栏被发现。

Table 2微波辅助及在亚硫酸氢钠条件下，以2-氨基苯磺酰胺和苯甲醛（Method A）或者苯甲酸（Method B）合成1,1-二氧代-4H-1,2,4-苯并噻二嗪

a10N盐酸（5%mol）被添加至反应混合体系中

Table 3 优化在微波辅助及亚硫酸氢钠以3-芳香基-1,1-二氧代-3,4-二氢-1,2,4-苯并噻二嗪脱氢氧化成3-芳香基-1,1-二氧代-4H-1,2,4-苯并噻二嗪

a 单独产物的产率。b 化合物被3a发现（1H NMR）。c 选用柱层析分离出来。

Table 4 微波辅助和亚硫酸氢钠作用下，以3-芳香基-1,1-二氧代-3,4-二氢-1,2,4-苯磺酰胺脱氢氧化生成3-芳香基-1,1-二氧代-4H-1,2,4-苯并噻二嗪

将我们的注意力转移到由2-氨基苯磺酰胺和羧酸发生脱水成环的反应上。我们在碱性条件下成环前，尽量避免使用传统的在合成2-酰胺基苯磺酰胺关键中间体。而是在微波辅助下，以2-氨基苯磺酰胺和苯甲酸（Table 2，Method B）或三氟乙酸（Table 7）发生反应。当我们优化反应条件得到，当加入10N的盐酸（5%mol）作为酸催化剂，2倍等物质的量的苯甲酸以及微波辅助下反应18分钟时最高产率可以达到90%；由此，一系列的1,1-二氧代-4H-1,2,4-苯并噻二嗪衍生物在这些条件下被合成且得到的产率较高（Table 2，Method B）。

Table 5 优化微波辅助下以2-氨基苯磺酸钠和苯甲酸为反应底物合成3-芳香基-1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪的反应条件

a 同分异构体的产率。b 加10N盐酸（5%mol）到反应体系中。

Table 6 优化在微博辅助下以2-氨基苯磺酰胺和三氟乙酸为反应底物生成3-三氟甲基-1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪的反应条件。

a 同分异构物的产率。

最后，鉴于我们之前的研究过的由苯胺与三氟乙酸在多聚磷酸三甲硅酯辅助下发生三氟乙酰化-脱水成环反应生成3-三氟甲基-1,1-二氧代-4H-1,2,4-苯并噻二嗪衍生物，我们进而拓展上诉方法制备3-三氟甲基-1,1-二氧代-1,2,4-苯并噻二嗪衍生物2h-j，控制辐射时间为13分钟（辐射反应时间13分钟设置为一分钟一次）和2.5倍等物质的量的三氟乙酸去进行这个反应（Table 6），但是得到中等理论产率的杂环化合物（Table 7）。设计由NOESY NMR实验通过观察这些化合物溶解在六氘二甲亚砜中后的第4位氮原子所连氢原子与第5位上氢原子的空间连接性，证实从1,2,4-苯并噻二嗪反应得到4H异构化合物。由于三氟甲基取代基杂环化合物的重要性，这个由三氟乙酰化中间体制备新的三氟甲基杂环化合物的反应将会被拓展。

Table 7 在微波辅助下，由2-氨基苯磺酰胺和三氟乙酸制备3-三氟甲基-1,1-二氧代-4H-1,2,4-苯并噻二嗪的“一锅法反应”。

结论

我们发现在微波辅助下由最能得到的原始原料例如：2-氨基苯磺酰胺、苯甲酸或者三氟乙酸制备3-芳香基或3-三氟甲基-1,1-二氧代-4H-1,2,4-苯并噻二嗪衍生物的“一锅煮”方法，该方法具有快速、简便的优点。得到由2-氨基-苯磺酰胺和苯甲醛或者苯甲酸制备，得到计划下的2-芳香基-1,1-二氧代-4H-1,2,4-苯并噻二嗪衍生物的产率较高，但是得到中等产率的3-三氟甲基-1,1-二氧代-4H-1,2,4-苯并噻二嗪衍生物。

实验

熔点的测定用Fischer–Johns显微熔点仪，温度计未校正；微波辐照是利用金星微波国内烤箱，模型ma-690m（600-W电源，2450兆赫，循环照射多模采用时间切片的方法，其中最大功率被施加的时间间隔与用户设置在控制器上的功率成比例的）；该反应是在一个10毫升的锥形瓶中，加盖放入特氟隆缸容器执行（5cm直径times;15厘米的高度）。得到了JEOL Eclipse Plus是核磁共振谱（1HNMR谱在400兆赫，100兆赫记录13C NMR，和19F NMR谱在376兆赫）和布鲁克avance-500（500兆赫，NOESY实验）在二甲基亚砜（DMSO）六光谱仪。化学位移（delta;）在PPM与四甲基硅烷（TMS）（1HNMR，13CNMR）或CFCl3（19F NMR）作为内部参考。赫兹给出了耦合常数。记录红外光谱KBr压片用红外光谱仪Nicolet麦格纳。新合成的化合物的元素分析是在珀金埃尔默2400 CHN分析仪进行；结果下降到所需理论值的0.4%。硅胶板alugramr SIL克/ UV254（马舍雷格尔公司、德国）进行TLC检测。试剂是从奥德里奇（密尔沃基，美国，美国州）或默克（美国）获得的，并没有进一步的净化使用的试剂（来自于美国的）。2-氨基苯磺酰胺衍生物1a-d很容易得到据报道取代苯胺。所有产品均以高纯度获得薄层色谱、核磁共振和元素分析。

在亚硫酸氢钠作用下由2-氨基苯磺酰胺和苯甲醛合成3-芳香基-1,1-二氧代-4H-1,2,4-苯并噻二嗪衍生物2a-g（Method A）的大致步骤

在微波辅助下将相应的2-氨基苯磺酰胺衍生物1a-d（16 mg；0.062 mmol）、苯甲醛衍生物（0.093 mmol）、亚硫酸氢钠（29 mg；0.155 mmol）和二甲基乙酰胺（0.5 ml）混合，加热时间分为许多段（每段时间为2-3分钟）直至加热至指定时间。在每一个利用微波加热的反应中都需要先预热30s（70%功率），紧接着加热七个阶段，每阶段加热2-3每种（90%功率）。利用TLC跟踪监测反应，直至反应底物5-溴-氨基苯磺酰胺被反应完全。冷却至室温后加入大量的冰水到混合物中终止实验、过滤时用冷水洗涤三次，真空干燥得到产物2a-g。

7-氯-3-（4-甲基苯基）-1,1-二氧代-4H-1,2,4-苯并噻二嗪2c

淡棕色，熔点335℃-337℃；1H NMR: delta; 11.68 (s, 1H, NH), 7.77 (d, 2H, ArH, J = 8.1 Hz,H3, H5 ), 7.62 (d, 1H, ArH, J = 2.2 Hz, H8), 7.40 (d, 1H, ArH, J = 8.8 Hz, H6), 7.29(dd, 1H, ArH, J = 2.2 Hz, J = 8.8 Hz, H5), 7.11 (d, 2H, ArH, J = 8.1 Hz, H2, H6 ),2.22 (s, 3H, CH3); 13C NMR: delta; 143.7, 134.5, 132.8, 130.9, 129.3, 128.9, 128.5, 123.3, 120.2, 118.6, 21.5; IR (KBr, cmminus;1) upsilon;: 3310 (NH), 1360 (SO2), 1156 (SO2); C14H11ClN2O2S的理论元素分析试验的结果 C, 54.81; H, 3.61; N, 9.13. 实际检测: C, 54.58; H, 3.74; N, 9.25.

7-氯-3-（4-氯基苯基）-1,1-二氧代-4H-1,2,4-苯并噻二嗪2d

棕色固体，熔点285℃-287℃；1H NMR: delta; 11.71 (s, 1H, NH), 7.46 (d, 1H, ArH, J =8.1 Hz, H3, H5 ), 7.18 (d, 1H, ArH, J = 2.0 Hz, H8), 7.00 (m, 2H, ArH), 6.95 (d, 2H,ArH, J = 8.1 Hz, H2,6); 13C NMR: delta; 153.7, 138.5, 134.1, 132.8, 130.7, 129.9, 129.7,128.6, 122.6, 122.3, 120.3; IR (KBr, cmminus;1lt;

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