抗HIV药物的合成路线和构效关系:综述外文翻译资料

 2022-03-09 22:31:43

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抗HIV药物的合成路线和构效关系:综述摘要：艾滋病在全球范围内的不断增长，这种不断发展的流行病感染至关重要，仍然需要有效的抗逆转录病毒化学治疗剂来减少由HIV引起的死亡人数。因此，迫切需要具有增加的强度，新的靶标，优异的药代动力学性质和紧凑的副作用的新的抗HIV候选药物。从这个角度出发，我们首先回顾一下当前的抗HIV药物创新策略以及杂环或天然化合物作为抗HIV药物的合成方法，以促进更有影响力和成功的抗HIV药物的开发。艾滋病是全球范围内最严重的黑死病，是由艾滋病毒感染引起的疾病。根据联合国艾滋病规划署2016年7月11日发布的统计数据，这种情况仍然令人怀疑：2015年，有3670万人感染了艾滋病毒，210万人新感染了艾滋病毒，与艾滋病有关的多达110万人死亡。尽管为找到适当的行动来抗击艾滋病毒已经开始了三十年多的艰苦努力，但艾滋病仍然对社会产生不良影响，使他们的经济瘫痪，使他们的孩子成为孤儿。迄今为止，甚至还没有一种有效的抗艾滋病毒/艾滋病疫苗。高效的抗逆转录病毒疗法（HAART）仍然在仇视艾滋病的呼吸边界方面处于领先地位，例如难以给药，痛苦的毒性和严厉遵守。此外，目前的治疗方法不允许抑制病毒，只是在需要的情况下控制其在不可察觉阶段的复制

让被宠坏的人继续生存。与抗HIV作用机制有关的所有现有候选药物都具有严重的副作用，如果坚持治疗或治疗效果欠佳，则可能与攻击性病毒株的快速出现有关。这些担忧刺激了新的基于分子的抗HIV药物的开发。在后来的这些中，核苷和核苷酸类似物是抗HIV药物的必不可少的一类。因此，具有新颖抗HIV机制的新药物候选者的创新和扩展对于解决该疾病的问题仍然很重要。1985年，30-叠氮基30-脱氧胸苷（AZT）被接受为抑制HIV复制的最 初虚拟药物，后来开发了许多其他合成核苷类似物以有效对抗病毒。目前，许多药物以及合成的核苷类似物已被FDA允许有效对抗HIV。本疗法由HAART组成，其中给予患者组合，所述组合由以下类别的三种或更多种药物组成。1.1核苷逆转录酶抑制剂（NRTIs）

NRTI，例如AZT，拉米夫定（20，30-二脱氧-30-硫代胞苷，3 TC）和司他夫定（20，30-didehydro-20，3 0-二脱氧胸苷，d4T）被表征为FDA批准的抗逆转录病毒药物，直到1995年才用于HIV治疗。图1显示了其他一些FDA批准的NRTIs药物。

1.2非核苷逆转录酶抑制剂（NNRTIs）

在抗HIV药物的研究中，NNRTIs因其独特的抗病毒强度，高特异性和低毒性而获得了完美和迫切的地位。目前，HIV-1 NNRTIs在临床试验中被用作具有低抗药性的低遗传屏障，以对抗HIV。结果，具有抗药性的现代NNRTIs具有抗药性的新型NNRTIs具有较好的药代动力学特性，每天使用一次即可立即使用。NNRTIs是非凡的抗逆转录病毒疗法（HARRT）的基本组成部分，因为它们具有非凡的强度，重要的选择性 和相对较低的毒性。另一方面，与长期使用临床批准的NNRTIs相关的耐药病毒的预期外观和严峻的副作用需要持续不断的努力，以发现具有多 种冲突特征和类似药物的优异特性的新NNRTIs候选药物。此外， 对临床使用的NNRTI的耐药性不断出现损害了它们的价值。图2显示了FDA批准的某些NNRTIs药物。

1.3整合酶抑制剂

由于抗病毒药物的增加而引起的耐药性是现有抗HIV药物的新组合。与抗HIV药物相关的整合酶抑制剂对耐药病毒显示出显着的效力[。具有高治疗指数的艾滋病毒整合是治愈艾滋病毒和控制艾滋病的合理目标。雷特格韦， 埃尔维特格拉维尔， 度鲁特韦和比切格拉维尔是市场上可获得的四种FDA批准的整合酶抑制剂。度鲁特韦于2013年投放市场，迄今为止尚未报告耐药性。以前曾报道过对拉尔和埃尔维特格拉维尔有抗药性， 但未发现副作用。这些FDA批准的整合酶抑制剂的化学结构如图3所示。度鲁特韦最近成为第三种被批准用于HIV-1感染者的整合酶 抑制剂。度鲁特韦抑制对其他整合酶抑制剂耐药的菌株的能力在HIV-1，Q148 H/K/R突变以及整合酶蛋白的继发性改变中特别重要，从而赋予细胞培养中对度鲁特韦的抗性和其他与体外减弱有关的突变据报道对度鲁特韦有敏感性。相反，在单周期和扩散感染试验中，度鲁特韦对带有Y143或N155突变（有或没有继发变化）的HIV-1变体都非常有活性，尽管应该指出，Y143和N155突变体已经在经历过拉格列韦治疗的患者中观察到，但随后失败了基于度鲁特韦的治疗方案。表1代表了HIV毒株的收集及其EC50值。

机制的抗逆转录病毒药物使HAART联合治疗成为可能。迄今为止，PI一直是HIV-1患者治疗方案的关键组成部分。迄今为止，已经批准了九种PI用于临床使用，它们分别是沙奎那韦，利托那韦，茚地那韦，奈非那韦，福桑普那韦，洛匹那韦，阿扎那韦，替普那韦，地那那韦等。图4显示了一些FDA批准的蛋白酶抑制剂。

1.4融合抑制剂

融合抑制剂（也称为进入抑制剂）是一组抗逆转录病毒药物，用于联合疗法以治愈HIV疾病。主要是，这类药物通过阻止HIV复制阶段的这一步骤，阻碍了HIV病毒的必要，融合和进入细胞。这类药物减慢了从HIV疾病到AIDS的进程。

这是因为它们的发展提供了第二类抗逆转录病毒药物，这使得HAART联合治疗成为可能。 艾滋病毒/艾滋病仍然是艾滋病毒/艾滋病患者治疗的关键组成部分 恩特方案直到今天。 到目前为止，已经批准了9种PIs用于临床，它们是沙奎那韦，利托那韦，茚地那韦，奈非那韦，膦沙那韦，洛匹那韦，阿扎那韦，蒂普拉纳维. 达鲁纳韦等。 一些FDA批准的蛋白酶抑制剂如图所示。 1.5融合抑制剂 融合抑制剂也称为进入抑制剂，是一组抗逆转录病毒药物，用于联合治疗，以治疗艾滋病。 主要是，这类药物阻碍了HIV病毒在HIV复制阶段的必要、融合和进入细胞。 这样的探员会使序列从 艾滋病对艾滋病的影响。

1.6CCR5拮抗剂

CCR5抑制剂是治疗艾滋病毒的一类新的抗逆转录病毒药物。 它们的目的是通过阻断CCR5受体来防止CD4T细胞的HIV感染。 当CCR5受体不可用时，“R5-热带”HIV(早期HIV感染中常见的病毒变异体)不能与CD4T细胞结合感染细胞。 马拉维罗克，第一毒品 从这个类别销售(如马拉维若在美国，马拉韦罗片在欧洲)，在2007年夏季获得许可。 现有数据支持继续开发CCR5 与HIV-1感染相关的不同环境中的拮抗剂。 如果不出现安全问题，这些化合物就可以从艾滋病毒感染的早期阶段开始使用，以挽救战略 这将是一种新的治疗艾滋病毒/艾滋病患者的新战略。本文综述了以马拉韦罗为重点的CCR5拮抗剂的功效、安全性和耐药性轮廓，以及它们在特殊和新出现的临床情况下的应用。 尽管批准 自2007年以来，马拉韦罗的最佳使用尚未在艾滋病毒和其他疾病中得到很好的被定义。 马拉韦罗和其他CCR5的拮抗剂有可能用于各种毒性 呃临床情况，如预防艾滋病毒传播，强化艾滋病毒治疗和预防排斥在或肝移植。 有活性的药剂 CCR5是一种全新的抗逆转录病毒药物，不是严格意义上的抗逆转录病毒药物，不是针对艾滋病毒的各种酶，而是阻断宿主 细胞受体，以减少艾滋病毒进入宿主细胞。 开发了5种不同的CCR5拮抗剂马拉韦罗、苹果酸、阿普拉维罗克、IN CB009471和TBR652，并将其用于人体试验(T TR) 能力2)。 表3显示了最近关于抗H IV抑制剂的专利工作。

1.7附着后抑制剂

附着后抑制剂是一类与宿主CD4细胞上CD4受体结合的药物。该抑制剂可阻止HIV附着在CCR5和CXCR4共同受体上并进入细胞。附着后抑制剂是一大类被称为进入抑制剂的HIV药物的一部分。HIV-1进入靶细胞是一个有序的多步骤过程，涉及附着，共受体结合和融合。在临床试验中， 已经确定了每个步骤的抑制剂并显示具有抗病毒活性。单克隆抗体（mAb）伊巴珠单抗（原名TNX-355和Hu5A8）是与CD4的第二个（C2）域结合的人源化IgG4 mAb。与附着抑制剂相反，依巴珠单抗不能阻止gp120与CD4结合，但被认为会降低CD4的柔韧性，从而阻碍CD4结合的gp120与CCR5和CXCR4的接触。

mAb是一种有效的HIV-1体外抑制剂，并且当与gp120抗体或融合抑制剂恩夫韦肽联合使用时，显示出协同作用。依巴珠单抗似乎并未干扰涉及抗原呈递的免疫功能。2018年3月6日，FDA批准依巴珠单抗用于耐多药HIV-1。由训练有素的医学专家每14天静脉注射一次。它与其他抗逆转录病毒药物联合使用。

1.8天然产物合成抑制剂的来源

卡拉诺利德斯是最早描述的具有抗HIV活性的植物基化合物之一， 其起源于卡洛菲勒姆·拉尼古姆（一种在热带地区发现的山竹果树）马来西亚雨林。 天然产物的研究在生物医学研究中起着非常重要的作用。 许多最成功的医学疗法都来源于天然产物，天然产物 还包括艾滋病毒/艾滋病治疗。 从植物中分离出的具有抗H IV活性的分子数量正在逐渐增加，由于其优异的活性，有几种自然的职业。导管已被用作主要引线。 在过去几年中，艾滋病毒治疗取得了进展，目前的治疗策略对治疗艾滋病毒疾病没有效果。 即使是简短的打断在ART中导致病毒滴度的快速反弹，可能增加ART逃逸突变体的潜力，这些突变体需要调整以维持药物治疗。 动物模型中的药代动力学研究对于确定这些产品在体内的目标位置以及它们遵循给药的稳定性是很重要的。 最重要的是，临床检验 确保这些产品的安全和一致应用。 彻底的安全性和功效研究将提供无毒的剂量指南和剂量策略。

HIV感染的药物治疗主要针对HIV蛋白，如逆转录酶(RT)、蛋白酶和整合酶(IN)，以特异性地干扰病毒复制。尽管如此，通过利用天然产物分离和合成的铅分子制剂，识别参与病毒复制周期的细胞因子为开发HIV抑制剂开辟了新的途径

1.9这些HIV抑制剂的临床应用及副作用(利与弊)

2.这些HIV抑制剂的临床应用及副作用(利与弊)

2.1核苷逆转录酶抑制剂(NRTIs)

Chander等人使用比色法ELISA(酶联免疫吸附试验)试剂盒对合成的化合物进行抗hiv -1 RT活性的评价，参照试剂盒方案，以依法韦仑作为对照[58]阳性对照。将市售原料对氯苯胺(27)与苯甲醛28在乙醇存在下回流4e5小时，得到相应的亚胺29作为中间体，然后用硼氢化钠在甲醇中还原得到化合物30。然后，中间产物30在乙腈溶剂中以三乙胺为基础，在回流5e6 h的条件下与溴乙酸反应，得到化合物31。复合31加上各种取代芳基哌嗪类(32个)使用耦合试剂HOBt和EDC的三乙胺作为基地在最佳反应条件下承受化合物33个好优秀的收益率(方案1)。所有的衍生品活动承诺对应变测试(IC50frac14;12 e77mm)。33 (IC50frac14;12.26毫米)和33 b (IC50frac14;14.18毫米)提供了一个代表抗艾滋病活动的例子,这是更有效的比其他化合物和效果低于标准药物依法韦伦(IC50frac14;0.037毫米)。33a和33b细胞毒性低，治疗指数(TI) gt; 35和44.7。结果表明，卤代杂种(-Cl和eNO2)表现出较强的抗hiv -1活性，这可能是由于卤原子的掺入增加了杂种的亲脂性。这些亲脂性的贡献取代基在活性的增加中起着重要的作用。R对活性的贡献相对顺序为:2,3- cl -Ph gt; 4-NO2Ph gt;2- ome -Ph gt;Ph gt;2- me -Ph gt; 4-Me-Ph gt; 4-OMe-Ph gt;苄醇基。因此，2-(苄基(4-氯苯基)氨基)-1-(哌嗪基-1-基)乙醇酮杂合物在未来可用于进一步的先导优化或设计新型高效抗艾滋病药物。

2012年，Regina等人设计并实现了咪唑衍生物的简单一步合成。对所有合成的衍生物进行体外抗hiv活性评价。最初，羧基游离咪唑34在BOP(苯三氮唑-1-yloxy)、tris(二甲基氨基)、TEA(六氟磷酸氢二甲酯)的存在下，以DMF为底物，在室温下与各种取代胺反应生成化合物35(方案2)。化合物36对MT-4细胞具有最强的抗hiv活性，IC50值为2 nM。初步的SAR结果表明，吲哚杂环中氯原子的存在显著提高了化合物36的抗hiv活性。此外，磺酰基团的存在也在活性中起着关键作用。取代的吡啶官能团对增强抗艾滋病毒活性至关重要。

最近，Gawali和同事[60]设计并合成了一系列新的噻唑取代萘酚类似物，并使用RNA依赖DNA聚合酶(RDDP)活性测定法测定了它们在1mg/mL浓度下的体外抗hiv -1 RT活性[61]。首先，将不同的苯乙酮37a-g用br2和冰醋酸在室温下溴化得到38a-g。然后38a-g与硫脲在乙醇中回流反应，得到39a-g的循环产物。随后，中间产物39a-g与2-萘酚和甲醛在甲醇中回流反应，得到最终的靶向衍生物40a-n，收率良好(方案3)[62]。化合物40a和40b具有较好的抗hiv - RT活性，ic50值分别为66 nM和79 nM。初步的SAR结果表明，苯环上不同取代基的存在对抗hiv活性影响较大。EWG (CF3)在苯环40a和40b对位上的活性增加;位于对位的eOCH3group (40a)和位于对位的氢原子(40b)也增强了活性。用其他edg代替EWGs显示效力下降。噻吩环也对其活性的增加有重要贡献。

最近，Chander等人[63]开发了一系列新的哌嗪衍生物二氢喹啉，并对其在体外对野生型HIV-1 RT株的抗HIV-1 RT活性进行了评价。设计的化合物46a-o采用三步法合成，如图4所示。第一步是在含镍铝合金和10% NaOH的乙醇溶剂中，0?C为6小时制得中间42。此外，在回流条件下，42与3-溴丙酸43在ACN和Et3N存在的情况下偶联得到相应的偶联产物44。最后，偶联产物44与不同取代的哌嗪(45a-o)反应，使它们的靶向衍生物46a-o获得优异的产率。IC50a

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