新型双核铂（II）的合成与生物学评价 衍生自新型手性配体的复合物外文翻译资料

 2022-03-24 22:37:13

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附录A 译 文

新型双核铂（II）的合成与生物学评价

衍生自新型手性配体的复合物

摘要：作为载体组，六个具有四齿配体的新型双核铂（II）络合物，（1R，10R，2R，20R）-N1，N10 - （1,2-亚苯基双（亚甲基））二环己烷-1,2-二胺（HL）设计，合成和表征。表征中间体[Pt 2 I 4 L]和化合物A1-A6 IR，应用1 H NMR和ESI-MS光谱和元素分析。新合成的化合物通过琼脂糖凝胶具有类似于顺铂的DNA展开能力电泳。此外，这些金属络合物的体外细胞毒性评估通过MTT法检测HepG-2，A549，HCT-116和MCF-7细胞株。根据结果，所有靶向复合物表现出对HEPG-2，A549和HCT-116细胞系的抗肿瘤活性。化合物A2对于HepG-2和A549细胞系显示出比卡铂更好的细胞毒性对HCT-116提出了一些对卡铂不敏感的活性。抗癌活性化合物A1类似于HepG-2和A549细胞系上的卡铂。

关键词： 双核铂（II）配合物（1R，1R，2R，2R）-N1，N10 -（13亚苯基双（亚甲基））二环己烷-1-苯-1,2-二胺，四齿配体，抗肿瘤活性

  1. 引言

作为恶性疾病之一，肿瘤， 对人类的生命和健康构成威胁。在过去四十年里， 金属抗癌药物在治疗中发挥了至关重要的作用 临床化疗中的各种癌症，特别是铂（II） - 基于抗癌药物，如顺铂，卡铂和oxali- 铂金[1]。基于铂（II）的抗癌药物可以获得一定的效果 临床效果，他们还是有自己的缺陷。这些药物， 其副作用包括肾毒性，耳毒性，神经毒性 - 和骨髓抑制[2]。为了征服这些 缺陷，优化方案已经被一个大群体研究 的研究人员。其中，多核铂（II） 丛集受到最多的关注[3-7]。 与经典的铂（II）药物在结构设计中不同， 多核铂（II）配合物可以摆脱克制 的经典结构 - 活动关系。最近的研究也 表明它们可以施加显着的抗肿瘤作用 体外和体内[8,9]。多核铂（II）配合物 容易与DNA形成链间交联 不同于顺铂类似物形成内链交联 - 英格斯。多核铂（II）配合物的结合能力 DNA比经典的铂金药物更强，因此 肿瘤细胞无法进行自我修复和药物耐受 在DNA结构中严重受损[10,11]。 奥沙利铂是第一种基于铂（II）的抗癌药物 中心手性反式（1R，2R） - 二氨基环己烷，DACH 将奥沙利铂与其他平台区分开来的主要特征 基于inum（II）的抗癌药物的机制和结构。它 由于其良好的脂溶性，容易被人体吸收， 吴春明。由于DACH被认为是奥沙利铂的核心部分， 许多双核铂（II）配合物与手性二齿/ 已经连续报道了terdentate配体。另外， 实验结果表明，它们显示出细胞毒性 对人类癌细胞的作用[12-15]。但是，双核铂 （II）与DACH的新型手性四齿配体配合 还比较少见。因此，形成还是相当重要的 基于DACH结构的双核铂（II）配合物 和适当的芳环体系作为DNA插入剂。此外， 已经列出的基于铂（II）的抗肿瘤药物， 然而，溶解性差是一个普遍的问题 不仅与药物剂型直接相关， 但也影响药效学和毒理学 http://dx.doi.org/10.1016/j.ica.2016.10.032 0020-1693 /？ 2016 Elsevier B.V.保留所有权利。 uArr;通讯作者。 电子邮件地址：gczasd@163.com（C.高）。 Inorganica Chimica Acta 455（2017）166-172 ScienceDirect中提供的内容列表 Inorganica Chimica Acta 期刊主页：www.elsevier.com/locate/ica 药物特征[​​16,17]。结果，我们选择了离开 可以改善药物的水溶性的组 促进其运输和代谢[18-21]。 本文根据问题提出了相应的解决方案 的奥沙利铂作为临床上的单核铂（II）药物。一种 在此基础上设计了新型双核铂（II）配合物 包含DACH结构，通过刚性芳环 以DNA嵌入式系统的功能为桥梁连接 两个DACH单个氨基。以这种方式，一个新的类 构建四齿配体，产生良好的结果 构建双核铂（II） 癌症复合体。 作为我们实验室以前作品的延伸[22,23]， 我们研究了铂（II）化合物的机理和反应性 由（1R，10R，2R，20R）-N 1，N 10 - （1,3-亚苯基双（甲基） Lene））二环己烷-1,2-二胺（HL）。用配体HL作为 载体组和CH 3 COO？ ，ClCH 2首席运营官？ CH 3（CH 2）6 COO ，CH 3（ - CH 2）8 COO？ ，C 5 H 8 COO？和C 6 H 11 COO？作为离开团体，七人 新型双核铂（II）配合物已被设计， 具有特色和特点的特征， 特征技术目标双核的结构 络合物如图1所示。

  1. 实验

2.1。材料，方法和工具所有试剂和溶剂均为分析纯，并使用无需进一步纯化。 K 2 PtCl 4购自本地化工公司。光学纯反式（1R，2R） - 环己烷 - 二胺，DACH，购自中国化工公司， 阿拉丁试剂。 Mono-Boc保护DACH被用作开始 - 并根据报告的程序制备 [24]。 RPMI-1640培养基，胰蛋白酶和胎牛血清 从Gibco购买。 3-（4,5-二甲基吡啶-2-基）-2,5-二苯基 溴化四唑（MTT），苄青霉素和链霉素 来自Sigma。四种不同的人类癌细胞系， HepG-2（人肝细胞癌细胞），A549（人肺癌）癌细胞），HCT-116（人结肠直肠癌细胞）和MCF-7 （人类乳腺癌细胞）获自American Type 文化收藏。 C，H和N的元素分析用Perkin- 埃尔默1400C仪器。 ESI-MS光谱在Finni- gan MAT SSQ 710（120-1000 am）装置和IR光谱 用Nicolet IR 200分光光度计扫描 4000-400cm -1在KBr颗粒中。 1 H NMR和13 C NMR光谱 使用Bruker AV400光谱仪记录。 1 H NMR （400.1MHz）：内标溶剂D 2 O（4.79ppm 四甲基硅烷（TMS））和DMSO（2.49ppm，TMS），内部 标准TMS; 13 C NMR（100.6MHz），内标TMS。该 定义了质子和磷共振的分裂 作为s =单峰，d =双峰，t =三重峰，m =多重峰（显示a 复谱）。 2.2。配体HL的合成，中间体[Pt 2 I 4 L]和双核 铂（II）配合物A1-A6

所得双核铂（II）配合物的结构

2.2.1。 HL的合成 10.7g单Boc保护DACH和4.0g邻苯二甲醛 溶于100ml甲苯中并回流5小时。 结束后 使溶液浓缩，得到白色固体，分离溶于200ml甲醇中，加入100mmol NaBH 4 部分。将混合物回流1小时，使用EtOAc 将产物萃取到用有机相洗涤的有机相中 水两次将有机溶液与过量的HCl / EtOAc（5mol / L），导致HL hydrochlo- 乘坐，并用Na 2 CO 3中和到HL。 HL数据。产率65％。肛门。计算值C 20 H 34 N 4（％）：C，72.68; H， 10.37; N，16.95。实测值（％）：C，72.56; H，10.46; N，16.80。 IR （m，cm -1）：3201s（br），2958vs，2821s，1472m，1571m，1518m， 1032m，948m，804m，547m，440m。 1 H NMR（400.1MHz，DMSO / TMS，d，ppm）：1.15-1.76（m，16H，2DACH的8CH 2），3.58-3.65（m， 4H，4CH 2 of 2DACH），4.11-4.53（m，4H，2CH 2 NH 2CH 2），7.47- 7.63（s，4H，C 6 H 4）。 13 C NMR（100.6MHz，DMSO，d，ppm）：delta;23.7 （C-4，C-40），25.0（C-3，C-30），29.7（C-2，C-0 0），36.2（C-5，C-5 0），57.5（C的 CH 2 NH），58.3（C-6，C-60），63.2（C-1，C-10），126.8（Ar的C-c），128.1 （Ar的C-d），128.9（Ar的C-a），139.4（Ar的C-b）。 ESI-MS：m / z [M H] = 331.0（100％）。 2.2.2。中间体[Pt 2 I 4 L] 向搅拌的KI（1.33g，80mmol），K 2 PtCl 4水溶液中 （4.15g，10mmol）的水（10ml）溶液。混合溶液 在80℃快速加热，然后冷却至15℃。混合物 在15℃下搅拌30分钟，得到黑色悬浮液 K 2 PtI 4。然后加入HL（3.3g，10mmol）的水溶液（10ml） 在25℃下在黑暗中搅拌下滴加。后 24小时后，过滤收集深黄色沉淀， 用水，乙醇和乙醚依次洗涤，然后干燥 在减压下。得到深黄色固体。 [Pt 2 I 4 L]的数据。产率95％。肛门。计算值C 20 H 34 I 4 N 4 Pt 2（％）：C， 19.56; H，2.79; N，4.56。实测值（％）：C，19.88; H，2.86; N，4.69。 IR （m，cm -1）：3164s（br），2934vs（br），2858s，1574m，1448s，1172m， 1127m，1066m，970m，895w，840m，792w，700w，503w，443m。 1 H NMR（400.1MHz，DMSO / TMS，d，ppm）：1.01-1.69（m，16H， 8CH 2的2DACH），2.96-3.08（m，4H，4CH的2DACH），4.56-5.03（m， 4HCH 2 C 6 H 4），5.68-6.35（m，6H，2NH 2和2NH的2DACH）， 7.57-7.80（m，4H，C 6 H 4）。 13 C NMR（100.6MHz，DMSO，d，ppm）： 24.6（C-4，C-40），25.1（C-3，C-30），27.4（C-2，C-0 0），29.8（C-5，C-5 0） （C-6，C-60），61.1（C-1，C-10），47.2（CH 2 NH的C），126.8（Ar的C-C） 128.1（Ar的C-d），128.9（Ar的C-a），139.4（Ar的C-b）。 ESI-MS：m / z [M I I] = 1101.1（100％）。 2.2.3。靶向双核铂（II）配合物A1-A6的合成; 一般程序 向搅拌着的[Pt 2 I 4 L]（0.1775g，0.5mmol）在溶胶 - 通气（50ml水和50ml EtOH），AgNO 3溶液 （0.68g，4.0mmol）的水（20ml）溶液。在氮气下 气氛下，将混合物在黑暗中在50℃加热24小时 并通过过滤除去所得的AgI沉积物。然后一个 悬浮相应的单羧酸钠 （4.0mmol）水溶液加入到滤液中。混合物 在50℃下在黑暗中搅拌24小时。得到溶液 一些淡黄色固体在冷却过程中结晶 在真空下浓缩。所得沉淀物为“ 通过过滤取样，依次用水，乙醇和 乙醚，然后减压干燥。产品A1-A2 为白色固体，A3-A6为淡黄色固体。 A1数据产量25.7％。肛门。计算值C 28 H 46 N 4 O 8 Pt 2（％）：C， 35.15; H，4.81; N，11.71。实测值（％）：C，35.32; H，5.01; N，11.65。 IR （m，cm -1）：3203vs（br），2932s，2856s，1598m，1466s，1363w， 1182w，1144w，1069m，1028m，979m，831m，822m，562m。 1 H NMR（400.1MHz，DMSO / TMS，d，ppm）：2.53-2.72（m，12H， 4CH 3），1.01-2.99（m，20H，4CH和8CH 2的2DACH），4.30-4.98（m， 4HCH 2 C 6 H 4），6.22-7.05（m，6H，2NH 2和2NH的2DACH）， 7.51-8.18（s，4H，C 6 H 4）。 ESI-MS：m / z [M H] = 957（100％），[M Na] = 979（40％）。 A2数据。产率30.0％。肛门。计算值C 28 H 42 Cl 14 N 4 O 8 Pt 2（％）：C， 30.71; H，3.84; N，10.24。实测值（％）：C，30.45; H，3.74; N.，10.59。 IR （m，cm -1）：3251vs（br），2936s，2852s，1603m，1471,1183w， 1138w，1101m，1056m，965m，893m，852m，816m，556m。 1 H NMR（400.1MHz，DMSO / TMS，d，ppm）：1.03-3.01（m，20H，4CH 和8CH 2的2DACH），4.30-4.44（m，8H，4ClCH 2），4.39-5.11（m， 4HCH 2 C 6 H 4），6.30-7.09（m，6H，2NH 2和2NH的2DACH）， 7.66-8.01（s，4H，C 6 H 4）。 ESI-MS：m / z [M H] = 1093（100％）。 A3数据产量57.6％。肛门。计算值C 52 H 94 N 4 O 8 Pt 2（％）：C， 48.30; H，7.28; N，8.67。实测值（％）：C，48.13; H，7.46; N，8.54。 IR （m，cm -1）：3431vs（br），2941s，2855s，1658m，1419s，1162w， 1069mu;m，1036mu;m，967mu;m，850mu;m，806mu;m，741mu;m，570mu;m。 1 H NMR （400.1MHz，DMSO / TMS，d，ppm）：0.96-2.88（m，60H，4C

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