一种解决铜氧化加成问题的根本方法： 溴代芳烃的三氟甲基化外文翻译资料

 2022-08-08 09:51:52

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一种解决铜氧化加成问题的根本方法： 溴代芳烃的三氟甲基化

Chip Le，* Tiffany Q. Chen，* Tao Liang，* Patricia Zhang，David W. C. MacMillan

摘要

在过去的一个世纪中，过渡金属催化的芳烃功能化已广泛用于分子合成。在这个领域中，由于高价铜倾向于通过多种偶联片段进行还原性消除，因此铜催化长期以来一直有着特殊的地位。然而，氧化加成的缓慢性质限制了铜广泛参与促进卤代芳烃偶联方案的能力。在这里，我们证明了通过芳基自由基捕获机制可以克服这种铜的氧化加成缓慢的问题，其中芳基自由基是通过甲硅烷基自由基卤素的提取而产生的。通过双重铜-光氧化还原催化，该策略被应用于芳基溴化物的一般三氟甲基化。此机理研究支持开环芳基物质的形成。

正文

通过过渡金属催化进行片段偶联转化的发展已大大扩展了获得有价值的复杂有机分子的途径[1]。在这一领域的研究主要是致力于使用稳定且易于获得的芳基卤化物作为功能化芳烃的偶联配体[2]。这些转化的成功与否通常取决于过渡金属催化剂通过氧化加成步骤活化卤代芳烃，然后通过还原消除步骤形成所需的键是否合适。这一例子在现代的钯和镍催化中得到了证明，其中催化剂的设计历经四十年，这些基本步骤已然成熟而且普遍是有效的，从而开发出多种偶联歧管，这些歧管将（杂）芳基C-X键转化为C sp 2-C， -N， -S，和-O键[3,4]。相反，就交叉偶联化学的各种应用而言，尽管铜催化具有经济和运行优势，但其催化效果不如Pd或Ni。实际上，最强大的铜交叉偶联反应仅限于金属转移试剂，例如有机硼酸，优点是避开了氧化加成过程的问题[5]。

铜参与卤代芳烃官能化的能力有限，是因为与镍和钯相比，其氧化加成率相对较低。据计算，关键的 Cu（III） -芳烃中间体的形成具有很高的动力学屏障，这种就通常是催化循环中决定速率的步骤 [6-8]。尽管对配体设计进行了出色的研究已经允许改善某些底物上的氧化加成速率，但是通过铜催化的芳基卤化物的官能团化仍然主要局限于芳基碘化物和活化的芳基溴化物[9-11]。研究的推进进一步强调了克服这种氧化加成问题的必要性，因为从随后的高价 Cu（III）络合物进行的还原消除步骤对于多种偶联配偶体来说都非常容易[12]。在许多情况下，与Pd和Ni相比，使用Cu 还原和消除高电负性基团（例如C sp 2 -CF3，C sp 2 -F和C sp 2 -N键）更有利且更容易（图1）[5,13,14]。因此，可以绕过铜卤代芳烃氧化加成问题的机理范式的发明应该能实现一系列范围和有实用性的催化交叉偶联反应，而使用其他形式的金属催化（包括Pd，Ni，或Cu）。在这里，我们描述了一种甲硅烷基自由基/卤素提取/铜捕获机制，该机制有效地充当了该基本氧化加成步骤的替代物，并且在此过程中，它可以使铜介导的溴芳烃以一般形式且在温和条件下（可见光和室内温度）反应。而且，我们已经利用该催化策略得到了通过铜和光氧化还原催化的组合来提供杂芳基和芳基溴化物的三氟甲基化的一般方法。

图1 双铜/光氧化还原催化的三氟甲基化

铜催化剂捕获的芳基可以绕开氧化加成反应。Ar，（杂）芳基

由于引入三氟甲基后所需的理化性质得到了增强，三氟甲基芳烃在药物发现领域成为有价值的结构基序[15,16]。在合成策略中，过渡金属催化的芳基卤化物转化对应的三氟甲基芳烃是公认为最具吸引力的方法之一。尽管付出了巨大的努力，但仍未实现由镍催化完成这种转化，仅公开了钯催化芳基氯化物的三氟甲基化的单篇报道[18]。与其他众所周知的偶联反应相比，这种催化活性的降低归因于钯和镍催化剂在C sp2 -CF 3还原消除步骤中，存在一定的问题[17,19,20]。相比之下，铜络合物反而更容易进行Ccedil; sp 2 -CF 3的还原消除[21,22]。这一认识推动了新一轮的研究工作，以开发具有卤代芳烃的铜催化三氟甲基化方案。尽管最近的铜介导[23-25]和铜催化[26-28]方法的实例为芳基-CF 3基序的构建提供了令人鼓舞的结果，Cu（I）参与氧化加成的能力有限，对于有被这些限制的体系的应用通常采用升高的温度来制备芳基碘化物或活化的芳基溴化物。这样，就可以绕过铜的氧化加成问题的机理途径，同时得益于Cu（III）进行困难的还原消除的机制，可能会实现对芳基溴的三氟甲基化的温和且普适的总体策略。

我们最近开发了一种金属氧还原催化的[29]交叉亲电子偶联方案，其中烷基是由甲硅烷基自由基介导的卤素生成的[30]。该反应显示出可从相应的烷基溴化物容易地接近各种烷基自由基，这个特征已经非常普遍。文献资料表明，这种简单的硅烷化卤素提取机制还应广泛地与芳基溴化物（含一系列硅基的溴苯，(k asymp;5times; 106 Mminus;1sminus;1 to 1.1 times; 108 Mminus;1sminus;1）一起作用，在温和的条件下生成相应的芳基[31,32]。鉴于已知芳基自由基以接近扩散的速率被Cu（II）物质捕获[33,34]，我们质疑是否可以利用这种光驱动卤素提取机制在室温下从各种芳基卤化物中锻造Cu（III）芳烃中间体（图1），这种方法有效克服了铜的氧化加成问题。这一机理的成功实施将解决铜催化领域长期存在的挑战，从而提供一个催化合成三氟甲基化合物的通用方法。

在图2A中概述了我们提出的用于启用光的三氟甲基化方案的机制。在暴露于可见光下，光催化剂Ir（dFFppy）2（4,4-dCF 3 bpy）PF 6 [dFFppy = 2-（2,4-二氟苯基）-5-氟吡啶; 4,4-dCF 3 bpy = 4,4-二（三氟甲基）-2,2-联吡啶基）] [1]应产生激发的三重态物质2。这种高度氧化的Ir络合物[E 1/2 red（* Ir III / Ir II）= 1.55 V，相对于CH 3 CN中的饱和甘汞电极（SCE）]可以通过三-（三甲基甲硅烷基）进行单电子转移（SET）。硅烷醇[4] [超硅醇，E p（4 bull; / 4）= 1.54 V，相对于CH 3 CN中的SCE ]得到Ir（II）络合物3[35]。我们假设，超级硅醇4在氧化和去质子化后，将经历快速的甲硅烷基迁移（图2B），产生作为催化相关的甲硅烷基的物质5[36]。随后从芳基溴化物6中提取溴原子将产生相应的芳基基团7。同时，Ir（II）络合物3 [E 1/2 红色（Ir III/ Ir II）= –0.83 V（相对于CH 3 CN中的SCE ）可以通过亲电子CF 3试剂8 [E p（8 / 8 bull;–）= –0.52 ]通过SET事件促进CF 3自由基的形成[9]CH 3 CN中V与SCE的关系]。此时，我们认为应通过CF 3自由基[9]与活性Cu（I）配合物[10]之间的相互作用生成Cu（II）-CF 3加合物[11]，该活性通过SET还原形成通过光催化剂的Cu（II）催化剂前体。芳基7应该迅速经历用Cu（II）自由基捕获复合11，得到关键芳基铜（III）-CF 3加合物12[37,38]。从该高价Cu（III）中间体中进行还原消除将产生所需产物13，并且同时再生Cu（I）催化剂10[39]。

图2 反应设计

（A）提出的用双铜/光氧化还原催化三芳基溴化物的三氟甲基化的机理。（B）提出的产生活性甲硅烷基的机理。（C）优化条件。（D）试剂dMesSCF 3及其固态结构。结晶体以50％的产率得到。三氟甲磺酸盐抗衡离子被省略。我，甲基；LED，发光二极管；SET，单电子转移；Mes，2,4,6-三甲基苯基; – OTf，三氟甲磺酸盐。

对不同的亲电CF 3试剂，铜源和溶剂的各种组合进行的调查显示，蓝色发光二极管（LED）辐射了4-溴苄腈，超硅烷醇[4]，dMesSCF 3[8]，CuBr 2bull;的混合物在室温下，在丙酮中的2LiBr [20 mole % (mol %)]和Ir（III）光催化剂1（0.25mol％）以89％的收率得到所需的三氟甲基芳烃（图2C）。已发现使用超级硅烷醇代替氢硅烷是至关重要的，因为它可以最大程度地减少溴芳烃的非生产性原卤代，这大概是通过弱Si-H键的芳基从氢原子中提取而来的[31]。另外，发现多种二芳基CF 3盐与偶联方案相容。然而，二甲磺酸三氟甲磺酸盐[8]提供了所需产物的最高效率。我们将这种效率的提升归因于抑制无用的CF 3自由基添加到相应的二芳基硫醚[40]。磺酸8与各种Cu（I）和Cu（II）配合物之间未观察到反应性，这进一步支持了光氧化还原催化的CF 3自由基的产生。亲电CF 3试剂8是稳定的结晶固体，易于纯化和处理（图2D）。此外，优化制备过程是要一步、可扩展地合成这种现在商用的三氟甲基化试剂。

有了最优化的条件，我们试图检查三氟甲基化方案的优化范围（图3）。普遍的电子分化的对位取代溴烯烃的发现提供了优良的易得性产品[15-20]（78-96%的产率）。具有偶联能力的功能，如氯仿和吡那考，保持完整，可能允许随后的正交功能化[17-19]（96%和78%的产率）。在邻位和间位的取代基也被很好地耐受[21-22]（81％和70％的产率）。在没有进行广泛的优化研究的情况下，二溴苯的功能化使双（三氟甲基）芳烃加合物的产物在对等情况下具有高收率，而对邻和间加合物的收率则处于中等至低水平（图S28至S30）。使用我们的标准条件，三氟甲基化产品在所有情况下都能获得良好的产率。具有稠环基序的芳基溴化物转化为所需的三氟甲基芳烃有良好的产率[23-26]（75-84%的产率）。溴芳烃三氟甲基化的其他实例可以在图 S31中找到。关于杂芳基溴化物的范围，吡啶衍生的底物有良好至极好的收率[27-36]（产率为65-91％），而且溴吡嗪，-嘧啶和-哒嗪的三氟甲基化反应也通常以高效率完成[37-42]（产率为64-91％）。我们很高兴地发现，各种各样的五元杂芳基溴化物（例如咪唑，吡唑和噻唑）是有效的底物，以所需的产率提供了所需的产品，具有良好的收率[43-50]（38％至64％的收率）。最后，还检查了三氟甲基化方案与生物相关分子的相容性。实际上，Celebrex，Lopid，Skelaxin和Rupatadine的CF 3衍生物很容易从相应的芳基溴化物前体合成[51-54]（产率为42-77％）。

图3 三氟甲基（杂）芳烃的合成

金属氧还原催化的（杂）芳基溴化物三氟甲基化的底物范围。除非另有说明，否则所有产率都是分离的。有关实验细节和更多示例，请参见补充材料。*使用光催化剂14。dagger;使用光触媒1。Dagger;相对于内标，通过粗反应混合物的19 F或质子核磁共振（1 H NMR）测定产率。sect;具有20 mol％的1,10-菲咯啉。|| （I）-噻吩-2-羧酸铜作为催化剂。para;具有20 mol％的4,7-二甲氧基-1,10-菲咯啉。醋酸，乙酰基；Pin，pinacolato；Boc，叔-丁氧羰基；乙基 Ts，4-甲苯磺酸盐

接下来，我们将注意力转移到研究该双铜/光氧化还原平台下的芳基自由基的中间体上。首先，通过将溴芳烃[6]，超级硅烷醇[4]，dMesSCF 3试剂[8]和光催化剂[1]的混合物暴露于蓝色LED来检查在无铜条件下芳基的生成（图4A） 。当使用丙酮作为反应介质时，观察到原脱卤化产物[55]的产率为66％。由此提出该产物是由芳基和溶剂分子之间的氢原子转移事件产生的。当在丙酮-d6中进行相同的反应时，在对位掺入53％的氘[56]，也观察到相似的收率（收率 51％）。此外， 在 2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧基（TEMPO） 的存在下进行相同的反

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