详细阐述严重影响丝氨酸生物合成障碍的遗传型和表谱特征外文翻译资料

 2022-08-08 14:42:44

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详细阐述严重影响丝氨酸生物合成障碍的遗传型和表谱特征

Fatima Abdelfattah1, Ariana Kariminejad2, Anne-Karin Kahlert3,4, Patrick J. Morrison5, Evren Gumus6, Katherine D. Mathews7, Benjamin W. Darbro7, David J. Amor8,9,10, Maie Walsh8, Yves Sznajer11, Luisa Weiszlig;3, Sabine Weidensee12, David Chitayat13,14, Patrick Shannon15, Eva Bermejo-Saacute;nchez16, Isolina Riantilde;o-Galaacute;n17, Ian Hayes18, Gemma Poke19, Caroline Rooryck20, Perrine Pennamen20, Suonavy Khung-Savatovsky21, Annick Toutain22, Marie-Laure Vuillaume22, Siavash Ghaderi-Sohi2, Mohamad H. Kariminejad2, Souml;nke Weinert23, Heinrich Sticht24, Martin Zenker1, Denny Schanze1

资助机构:

德国联邦教育和研究部(BMBF) (GeNeRARe, FKZ: 01GM1902A);西班牙卡洛斯三世卫生研究所和1000先天性缺陷基金会。通信:Martin Zenker，马格德堡医院人类遗传学大学医学博士研究所德国联邦教育和研究部(BMBF) (GeNeRARe, FKZ: 01GM1902A);西班牙卡洛斯三世卫生研究所和1000先天性缺陷基金会。电话: 49 391 6715064传真: 49 391 6715066电子邮件:martin.zenker@med.ovgu.de

概要:

丝氨酸生物合成障碍包括一系列非常罕见的常染色体隐性遗传的先天性代谢错误，具有广泛的表型变异。nue - laxova综合征为最严重的表现，其特征是多种先天性异常和产前或围产期死亡。在这里，我们提出了在15个不相关的家族中严重类型的丝氨酸生物合成障碍突变谱和详细的表型分析。我们在PHGDH和PSAT1基因中发现了可能的致病变异，其中一些以前没有报道过。表型分析和对文献的全面回顾证实了丝氨酸生物合成障碍代表了一个具有不同表型表达程度的连续体的证据，并表明即使是谱系中最严重的逐渐差异也可能与特定的基因型相关。我们假设突变蛋白的个体残余酶活性是表型变异的主要决定因素，但需要进一步的功能研究来探索对酶蛋白水平的影响。

图示:

二聚体PSAT1的结构与结合的吡哆醛5-磷酸。在一个亚基中，与致命和非致命表型相关的变异分别用红色和橙色球突出显示。

关键词：

neui - laxova综合征，l -丝氨酸生物合成，基因型-表型相关性，常染色体隐性遗传，PHGDH, PSAT1 abstract

引言：

丝氨酸生物合成障碍是由l -丝氨酸生物合成途径的编码酶:磷酸甘油酸脱氢酶(PHGDH;磷酸丝氨酸转氨酶(PSAT1;MIM# 610936)和磷酸丝氨酸磷酸酶(PSPH;MIM# 172480) (AcunaHidalgo等，2014;Hart等人，2007年;Klomp等人，2000;Shaheen等人，2014;Veiga-da-Cunha等人，2004年)。表型范围从非特异性发育迟缓(Tabatabaie et al.， 2011)到严重的致命疾病被称为neul - laxova综合征(NLS;MIM # PS256520)。在Neu和Laxova分别于1971年和1972年首次描述之后(Laxova, Ohara， amp; Timothy, 1972;Neu, Kajii, Gardner， amp; Nagyfy, 1971)，迄今为止，报告的NLS病例不到100例(Acuna-Hidalgo等人，2014;Bourque等人，2019;Cavole等人，2020;Coto-Puckett等人，2010;El-Hattab等人，2016年;Manning, Cunniff, Colby, El-Sayed amp; Hoyme, 2004;Mattos等人，2015;Ni等，2019;Shaheen等人，2014)。这种疾病的临床特征是严重的宫内生长受限(IUGR)、小头畸形、皮肤异常和独特的颅面特征，包括前额倾斜、眼部远视、突出的眼睛、外翻、扁平的鼻子、圆张的嘴、小颌、短颈和低位畸形的耳朵。可变的中枢神经系统(CNS)异常已经被描述，包括小头畸形、无脑畸形、小脑发育不良、胼胝体发育不良和Dandy-Walker畸形(Badakali, Badakali， amp; Dombale, 2012;。Accepted Article Puckett et al.， 2010;Ostrovskaya amp; Lazjuk, 1988)。皮肤异常包括不同程度的鱼鳞病(Curry, 1982)、手足水肿和表皮下过多的脂肪组织(Karimi-Nejad, Khajavi, Gharavi， amp; Karimi-Nejad, 1987)。关节挛缩很常见，翼状胬肉也可能存在，这很可能反映了胎儿运动障碍(Curry, 1982;埃杰卡姆、瓦德瓦、威廉姆斯和拉克森，1986年;Fitch, Resch， amp; Rochon, 1982)。其他先天性畸形包括唇腭裂(Coto-Puckett et al.， 2010;Rouzbahani, 1995)，脊柱裂(Manning等人，2004;泌尿生殖异常(隐睾、生殖发育不全、肾发育不全)(Naveed et al.， 1990;Shivarajan, Suresh, Jagadeesh, Lata， amp; Bhat, 2003)，肺和胃发育不全(Manning et al.， 2004)偶尔有报道。尽管产前或围产期死亡是这种情况的一个特征，但在某些情况下观察到存活数周至数月(Carder, Fitzpatrick， amp; Weston, 2003;Coto-Puckett等人，2010;El-Hattab等人，2016年;Horn, Muller, Thiele， amp; Kunze, 1997;Ugras, Kocak， amp; Ozcan, 2006)，可能代表该综合征的较轻变体。到目前为止，只有12种不同的PHGDH基因变异、5种PSAT1基因变异和1种PSPH移码变异与NLS有关(Supp.表S1-3，图1)。非致死形式的丝氨酸生物合成缺陷包括以神经发育缺陷、癫痫和小头畸形为主要临床表现的非特异性疾病和以血浆和脑脊液中低丝氨酸水平为诊断标志的非特异性疾病(Brassier等，2016;拜尔斯等人，2016年;de Koning等人，1998年;El-Hattab等人，2016年;Glinton等，2018;Hart等人，2007年;Hausler, Jaeken, Monch， amp; Ramaekers, 2001;Jaeken等人，1996年;Klomp等人，2000;Meneret等人，2012年;。Accepted Article Pind et al.， 2002;皮内达等，2000;Poli等人，2017年;Tabatabaie等人，2009;Tabatabaie等，2011;Veiga-da-Cunha等人，2004;Vincent等人，2015年)。致病变种的频谱相同的基因已报告的非致命性的形式,它不同于NLS-associated变体(S1-3增刊。表,图1)。它提出了酶缺陷的严重程度是丝氨酸生物合成障碍的表型差异的主要原因,和大量的残余酶活性已被证实为一些变异与非致命丝氨酸不足有关。在此，我们报道了一组新的患有严重丝氨酸生物合成障碍的患者，从而扩大和进一步阐明了基因型-表型谱。

材料和方法：

患者

患疑似NLS /严重丝氨酸生物合成障碍或通过全外显子组测序(WES)确诊为这种疾病的患者转介进行分子遗传学检测符合本研究的条件。所有的分子检测都是在获得知情同意后，根据国家有关基因检测的规定在诊断背景下进行的。发表这篇文章中的照片需要得到父母的书面许可。研究队列共包括19名患者，10名女性，9名男性，来自15个无亲属关系的家庭。其中三个家庭有可能受影响的后代的历史，但这些家庭没有提供任何细节。所有患者的临床资料均采用问卷调查的方式收集。家庭有不同的民族血统(表1)。大多数患者是死产或出生后不久死亡。在5例中，在胎儿超声检查发现严重畸形后终止妊娠。

分子分析

从患者血液样本中提取DNA，除了家族4和家族11，只有受影响胎儿的FFPE(福尔马林固定，石蜡包埋)组织可用。从三个家庭,影响胎儿的DNA样本(患者5 a / 5 b, 12和14)并不可用,因此父母的DNA测试假设杂合的载体状态(表1)。在家庭5中,绒毛样本DNA DNA (CVS)分析提供产前诊断与前一个孩子一个家庭与NLS临床诊断。在大多数样本中，对已知NLS致病基因的所有编码外显子和侧翼内含子区进行了靶向Sanger测序[PHGDH (ENST00000369409);PSAT1 (ENST00000376588);PSPH (ENST00000395471)]。序列数据使用ABI BigDye终止子循环测序试剂盒(德国Applied Biosystems公司)和自动化毛细管测序仪(ABI 3500;应用生物系统)，并使用Sequence Pilot软件(德国JSI医疗系统)进行分析。由于从病人4和11的福尔马林固定组织中提取的DNA质量很差，不可能对三个感兴趣的基因进行完整的突变筛选。仅成功扩增了PHGDH的第7外显子和PSAT1的第4外显子的一个非常短的片段，这两个片段包含了该基因中最常见的nls相关变异。4例(家族4、6、7、8)的分子诊断是通过诊断(trio)外显子组测序做出的通过在线预测工具

结果：

突变筛查与NLS 15个家庭,变异PSAT1或PHGDH识别被认为是有可能诱发(表2)。其中一个家庭(家庭4)异常胎儿发生在两个分支的家庭,这是之前报道负面NLS的三个基因的突变(家庭11 AcunaThis文章是受版权保护。保留所有权利。Hidalgo et al. (Acuna-Hidalgo et al.， 2014))，对其他家族成员进行外显子组测序，发现该家族的一个分支存在可能的致病PHGDH变异(Supp. Figure S1)。总的来说，该疾病可归因于11个不相关家族的PSAT1，以及4个家族的PHGDH(表1)。在该队列中未观察到PSPH变异。在这两个基因中总共发现了13种不同的致病变异。其中9例为新病例(以前未在NLS中报道过)。两种PSAT1变异在本队列中复发:一种是先前报道的变异(c.296Cgt;T, p.(Ala99Val));和一个新的剪接受体变化(c.870-1Ggt;T;在三个不相关的家庭中观察到)。新的PHGDH和PSAT1变异体要么在gnomAD数据库(https://gnomad.broadinstitute.org/)中缺失，要么出现的频率非常低，与一种非常罕见的隐性疾病的预期携带频率一致。复发性PSAT1变异的等位基因频率最高，为1.52e-4 (c.296Cgt;T, p.(Ala99Val))。根据ACMG的建议，三种新型错义变异体接受了VUS(不确定意义变异体)的正式分类(Richards等，2015)，而所有其他观察到的变异体被分为致病型或可能致病型。表2总结了各种硅预测工具对所有新变异体的分析结果。来自6个已知亲本血缘的家庭的受者被认为是致病变异的纯合子，而3个家庭有不同的复合杂合子星座(家族7,10,13)。在非血缘家族3中，SNP芯片显示1号染色体全长杂合性缺失，表明PHGDH突变的纯合性是由1号染色体的UPD引起的。在一个家庭(家庭11)，父性DNA不可用,胎儿材料来源于FFPE组织进行全面检查不足,只有母体遗传来的PSAT1变体可以确定,允许这种情况下的归因PSAT1缺乏(表1)。小说和先前描述疾病有关的变异的分布如图1所示。值得注意的是，大多数nls相关的预测错义变化的PHGDH变异分别影响蛋白的核苷酸结合结构域(NBD)和底物结合结构域(SBD)，而之前在非致命性PHGDH缺陷中观察到的大多数PHGDH变异位于c端调控结构域(图1a)。相比之下，对于致病的PSAT1变体，没有观察到明显的表型特异性分布(图1b)。为了更好地理解新变异体对蛋白质结构和功能后果的影响，我们对新nls相关的错义变化与已知的PHGDH和PSAT1缺失相关突变体进行了结构分析和分子建模。对于PHGDH和PSAT1这两种具有功能活性的酶蛋白来说，它们都是二聚体，而它们的二聚体构型对于它们的正常功能来说是必不可少的(John, 1995;Mishra, Ali, Nozaki， amp; Bhakuni, 2010)。综上所述，结构分析表明，大多数之前报道的和新检测到的PHGDH和PSAT1错义变异聚在蛋白质结构的不同位点。受疾病相关变异体影响的主要区域是相关蛋白的底物/辅因子结合位点，表明本文受版权保护。保留所有权利。接受条款，各自的突变体直接影响酶活性。这两种蛋白的第二个热点区域是同型二聚体酶的亚基界面，表明各自的变体通过降低二聚体的稳定性间接影响活性。然而，必须注意的是，在其他酶位点也存在一些额外的变异，这些变异可能通过不同的机制影响酶活

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