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头孢氨苄胃漂浮片:制备及体内外评价
作者：Lifang Yin a，b，1， Chao Qin b，1， Kaisheng Chen b， Chunli Zhu c， Hui Cao b， Jianping Zhou b， Wei He b，lowast;lowast;， Qiang Zhang a，lowast;
- 北京大学药学院药剂学教研室，北京100083
- 中国药科大学药学院药剂学教研室，江苏南京210009
- 南京康碧鑫药业科技有限公司，南京210046
摘要
为了延长头孢氨苄在主要吸收部位的停留时间，研制了头孢氨苄胃漂浮片。以羟丙基甲基纤维素(HPMC K100M)为基质，碳酸氢钠为气体形成剂，制备胃漂浮片并进行优化。考察了缓释片的漂浮延迟时间、漂浮时间和体外释放性能。此外，还对饲养和禁食的比格犬进行了体内药代动力学研究。胃漂浮片具有较短的漂浮延迟时间，在体外具有良好的缓释效果。与传统胶囊相比，胃漂浮片具有相对生物利用度为99.4%的缓释行为，而参考缓释片的相对生物利用度仅为39.3%。同时，食物对缓释片的药动学有显著影响。结果表明，胃漂浮片具有体内外缓释作用，在饲粮和禁食条件下均具有良好的药动学特性。
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1.介绍
口服给药是最广泛使用和最容易接受的给药途径，因为它具有很高的病人依从性和配方的灵活性。然而，有几个因素经常影响口服药物的吸收。这些因素包括药物的不良理化特性、高剂量和频繁使用以及生理条件，如胃排空和滞留时间有限(Streubel等，2006b；Strusi等，2008)。尤其是后者，指的是上消化道的事实。(如胃和上小肠)通常是许多药物最重要的吸收部位。因此，剂型在吸收位点或吸收位点之前的停留时间对药物的生物利用度至关重要(Bardonnet 等，2006；侯等，2003；Streubel等，2006b)。因此，延长剂型在胃中的停留时间是提高药物生物利用度的重要策略(Kotreka和Adeyeye，2011)。
为了延长剂型在胃中的停留时间，可采用胃滞留给药系统。该系统不仅提高了上消化道吸收窗口狭窄的药物的生物利用度，而且与传统的直接释放和缓释剂型相比，具有多种药代动力学-药效学优势(Kotreka和Adeyeye，2011；Zhang等，2012)。如幽门螺杆菌感染可导致胃癌、粘膜相关淋巴组织淋巴瘤等严重疾病的局部治疗也可以实现(Badhan等，2009；Kotreka和Adeyeye，2011)。此外，由于胃停留时间延长，这些系统也可以作为缓释装置，减少给药剂量和给药频率，从而提高患者的依从性(Bardonnet等，2006；Streubel等，2006b)。人们已经尝试了几种制备胃固位系统的方法，包括粘着粘膜表面的黏胶传递系统、肿胀和扩张的输送系统，一旦进入胃中就会迅速增大，阻碍幽门通道和漂浮输送系统，漂浮在胃液上(Kotreka和Adeyeye，2011；Pawar等，2011；Reddy和Murthy， 2002；Streubel等，2006a)。浮动给药系统被认为是更好的和有前途的，因为它们不会对胃肠道的运动产生负面影响(Kotreka和Adeyeye， 2011；Reddy和Murthy， 2002； Strusi等，2008；Zhang等，2012)。胃漂浮给药系统的可靠性也可以通过许多漂浮剂型已经上市这一事实得到证明(Arora 等， 2005；Bardonnet等，2006；Kotreka和Adeyeye，2011)。
头孢氨苄(CPL)(内酰胺抗生素)是一种广谱的抗生素用于治疗各种细菌感染，包括尿路感染和呼吸道感染(Chattopadhya等，1983；Sammeta等，2009)。它是一种亲脂弱酸，pk值分别为5.2和7.3，在胃环境中稳定，但在肠道环境(pH 6.5)中降解(Davies和Holt，1972)。它被完全吸收，生物半衰期约为1小时(Davies和Holt，1972； Griffith，1983)。因此，为了维持治疗范围，它的传统剂型需要每天给药3-4次(Wise，1990)，导致锯齿动力学，因此是无效的治疗。为了降低给药频率，开发了几种传统的缓释产品(Agnihotri等，2006； Saravanan等，2002，2003)。然而，药物的生物利用度(35%)较低，主要是由于其在肠内的不稳定性和在上消化道的吸收窄窗(Davies和Holt，1972； Griffith，1983；Soback等，1987)。
为了提高传统缓释剂型的生物利用度，我们提出了一种头孢氨苄漂浮给药系统。本研究制备了CPL胃漂浮片，并对其浮力性能和体外释药进行了优化。研究了漂浮片剂在比格犬体内的药动学。
2.材料和方法
2.1 材料
头孢氨苄原料购自广州白云山药业有限公司(中国广东)。羟丙基甲基纤维素(HPMC， METHOCELreg; K100M， METHOCELreg; K15M)由Colorcon涂装技术有限公司(上海，中国)提供。 聚维酮(PVP， PLASDONEreg; K29/32)来自ISP技术有限公司(上海，中国)。 微晶纤维素(MCC， Avicelreg; PH 101)由JRS Pharma Tech， Ltd. (Rosenberg，德国)提供。乳糖一水合物(Tablettosereg;80)是Meggle Pharma Tech有限公司(德国瓦瑟堡)的产品。硬脂酸镁、硬脂醇和黄原胶购自上海云鸿赋形剂有限公司。碳酸氢钠、海藻酸钠和硫酸钙由上海化工股份有限公司供应。头孢氨苄缓释片CEFF-ERreg;购自印度孟买的Lupin制药公司。头孢氨苄胶囊购自浙江德瑞德药业有限公司。乙腈等试剂为色谱级。
2.2 胃漂浮片的制备
采用湿法制备了头孢氨苄胃漂浮片。各剂型药物及其他非活性成分均在杵臼中均匀混合30min，再以5% (w/w) PVP K-30乙醇溶液为造粒剂造粒。颗粒在50摄氏度的烤箱中干燥。干颗粒经筛选，与1% (w/w)硬脂酸镁混合后压片。表1为胃漂浮片的详细配方组成。
表1 胃漂浮片的配方和它们的漂浮滞后时间(所有数量以克为单位)
|
配方 |
头孢氨苄 |
HPMC K100M |
HPMC K15M |
硬脂醇 |
NaHCO3 |
FLT(s) |
|---|---|---|---|---|---|---|
|
S1 |
500 |
60 |
– |
60 |
30 |
0 |
|
S2 |
500 |
60 |
– |
125 |
– |
5.3 |
|
S3 |
500 |
120 |
– |
60 |
– |
10.7 |
|
S4 |
500 |
– |
– |
60 |
30 |
0 |
|
S5 |
500 |
60 |
– |
– |
30 |
4.9 |
|
S6 |
500 |
100 |
– |
100 |
15 |
15.1 |
|
S7 |
500 |
100 |
– |
100 |
50 |
5.7 |
|
S8 |
500 |
60 |
60 |
– |
40 |
126.0 |
|
S9 |
500 |
50 |
60 |
– |
40 |
60.0 |
|
S10 |
500 |
60 |
50 |
– |
40 |
12.8 |
|
S11 |
500 |
50 |
50 |
– |
40 |
15.6 |
2.3 体外浮力研究
由USP II型仪器（RCZ-8A，天津天大天发科技有限公司）确定了胃浮片剂出现在介质表面所需的时间（漂浮滞后时间，FLT）以及片剂在介质表面持续漂浮的时间（浮动时间）。装满900毫升不含胃蛋白酶的人造胃液（pH = 1.2，37plusmn;0.5℃，桨旋转= 100 rpm）。确定每种配方的胃漂浮片剂的FLT和总漂浮时间（n = 3）。
2.4 体外释放研究
体外释放研究是使用USP II型仪器（RCZ-8A，天津天大天发技术有限公司，中国天津）进行的。 九百毫升的人工胃液（pH = 1.2）用作胃液片剂的溶解介质，并以100 rpm的桨叶转速保持在37plusmn;0.5℃。 在预定的时间间隔，从溶解设备中取出10 mL等分试样，并通过0.45mu;m的醋酸纤维素膜过滤。 使用UV分光光度计（UV-2401PC，Shimadzu Co.，Ltd。，江苏，中国）在262nm下测定释放的药物。
美国食品和药物管理局采用的相似因子(f2)被用来评估这两种药物制剂的版本文件的相似性(Ocana等，2009)。试验制剂与参比制剂之差的平方和误差的对数变换相似因子计算公式如下:
(1)
其中Rt和Tt分别是参考制剂和测试制剂在预定时间点的累积释放速率，n是时间点的数量。
相似系数适合结果在0到100之间。当测试和参考轮廓是相同的，并且随着不相似度的增加而趋近于0时，其值为100。通常，如果f2 gt; 50，则认为释放曲线相似。f2值越大，相似度越高。
2.5 药物释放的机制和动力学
使用Korsmeyer-Peppas模型（Korsmeyer等，1983）确定了在人工胃液中溶出度研究期间从胃漂浮片释放药物的机制：
(2)
其中Mt和Mf分别是在时间t和无限时间释放的药物的绝对累积量；k是结合药物剂型的结构和几何特征的常数，n是释放指数，表明药物释放的机理。
药物释放数据用于确定释放指数。
在菲克式释放（扩散控制释放）的情况下，n从圆柱体释放的极限值为0.45。情况II的运输或松弛控制的交付，从圆柱体释放的指数n为0.89。当n值在Fickian和Case II转运的极限值之间时，发生非Fickian释放或药物的异常输送。非菲克动力学对应于耦合的扩散/聚合物弛豫。有时观察到从气缸释放的ngt; 0.89的值，这被认为是Super CaseⅡ动力学（Korsmeyer等，1983；Wu等，2008）。
2.6 比格犬的体内药代动力学研究
所有的动物实验都是使用由大学动物护理和使用伦理委员会批准的实验方案进行的，动物的饲养和处理都按照大学实验动物医学指导方针进行。
采用随机、三期交叉设计评价胃漂浮片在禁食条件下的体内性能。将六只健康的比格犬（由中国药科大学动物系提供，雄性三只，雌性三只），重8.0plusmn;1.9公斤，随机分为三组。一组给与四个常规胶囊（每个包含125 mg头孢氨苄），第二组给与一个缓释片剂（包含500 mg头孢氨苄），最后一组被给予一个胃浮片剂（包含500 mg头孢氨苄）。在研究之前，将狗禁食10个小时以上，并且可以自由饮水。给予制剂四小时后，在研究过程中给狗提供正常的狗粮，并且可以自由饮水。在两次连续给药之间允许至少1周的清除期，以消除在下一次给药之前先前剂量的影响
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