铂化合物：未来癌症化疗的希望外文翻译资料

 2021-12-13 21:59:17

英语原文共 11 页

铂化合物：未来癌症化疗的希望

Imran Ali*、Waseem A. Wani、Kishwar Saleem和Ashanul Haque

Jamia Millia Islamia（中央大学）化学系，新德里希-110025，印度

摘要：顺铂及其第二代和第三代类似物的发现为癌症化疗带来了希望。顺铂及其第二代类似物卡铂长期以来一直被用于治疗某些癌症。第三代类似物在治疗少数癌症方面具有优越的抗癌性能。不幸的是，某些副作用如肾脏损伤，神经毒性和耳毒性等与这些药物有关。但是，联合治疗使这些类似物更有效，副作用更少。此外，一些正在进行的临床试验的结果将使安全状况在不久的将来变得清晰。本文介绍顺铂及其类似物在癌症化疗中的应用现状。此外，还特别强调了顺铂的发现，第二（卡铂，奥沙利铂，奈达铂）和第三（洛巴铂，赫伯他汀）世代类似物的发展，它们的化学疗法、作用机制、治疗状况、最新进展和时间顺序的比较。此外，人们还试图描述这些药物在癌症治疗中的未来前景。

关键词：顺铂及其类似物，化学疗法的比较，作用机制，治疗状况，近期发展，年代和未来展望。

导言：金属离子的药用可以追溯到5000年前[1]。许多金属离子化合物被用于各种医疗用途，包括癌症[2]。金属基分子由于其与蛋白质、酶、激素、核酸等重要生物实体的结合能力而具有生物活性。这可能是由于存在空置的d轨道和金属离子上的正电荷，它们作为结合点[3]。正是Barnett Rosenberg在1965年偶然发现顺铂的生物活性，顺铂被认为是一种抗癌药物[4-6]。这一神奇的发现之后进行了广泛的研究，因此，许多铂基配合物被合成并作为抗癌剂进行了测试。此外，还合成了其他一些结构多样的配位化合物，并报告了它们的细胞线活动，以治疗癌症；寻求开发新的抗癌药物[7,8]。然而，基于金属离子的分子由于其多种副作用，在癌症治疗中未能取得良好的地位。因此，为了安全用药，对作用机制的了解对于新型药物的开发是必不可少的。了解金属配合物的作用机理对其临床疗效和药物的合理设计也很重要[9]。与其他药物不同的是，以金属为中心的药物对细胞过程的影响非常明显。它们不仅影响自然过程（细胞分裂和基因表达），而且影响非自然过程，包括毒性、致癌性和抗肿瘤化学[10-17]。在过去的二十年里，一些评论已经发表了[3,10,18-19,20-21]关于这个主题；描述了铂配合物的不同方面。现在是回顾铂化合物在癌症治疗中的地位的时候了。鉴于这些事实，人们试图将铂配合物的最新发展描述为抗癌药物。本文从顺铂的发现、顺铂的二、三代类似物、铂络合物化学疗法的比较、作用机理、治疗现状以及铂抗癌药物的未来前景等方面进行了论述。

顺铂的发现：药物开发的突破

顺铂 {cis-[Pt(NH3)2Cl2]},(1)由Peyrone于1844年(意大利)首次合成，但不幸的是，其生物活性被罗森博格等人[4-6](1965)发现得很晚。罗森博格等人在研究交流电流对大肠杆菌生长的影响时，观察了铂的生物学意义[4-6]。他观察到细菌细胞的二元细胞分裂抑制对细胞生长没有影响，这是一个有趣的观察，导致了广泛的研究。结果表明，电极中少量铂与NH4Cl发生反应，生成了多种铂胺卤化物配合物。在形成cis-[Pt(NH3)2Cl2]和相应的四氯配合物cis-[Pt(NH3)2Cl4]的配合物中，能够在没有电场的情况下诱导丝状生长[19]。后来，罗森博格和他的同事们（22，23）筛选了顺铂在肉瘤180和白血病L1210中的小鼠，以评估其生物学活性，这导致了1971年第一阶段的临床试验。由于这些研究的结果，顺铂被批准用于治疗睾丸癌和卵巢癌[24]。顺铂是目前应用最广泛的治疗睾丸癌、卵巢癌、膀胱癌、宫颈癌、头颈癌、小细胞肺癌和非小细胞肺癌的抗肿瘤药物之一。尽管顺铂在临床上取得了良好的成功，但它缺乏肿瘤组织的选择性，从而导致严重的副作用，如肾脏损伤、神经毒性和耳毒性（秃损/听力丧失）。顺铂的长期或大剂量治疗可引起严重贫血。为了解决这些问题，在过去的30年中，人们合成了新的顺铂类似物，出现第二代和第三代铂基药物[3]。

顺铂

1：顺铂—大量以金属为中心的抗癌药物的前体分子。

第二代顺铂类似物：如上所述，一些副作用限制了顺铂的应用，这迫使科学家们开发出不同的策略来开发新的铂基药物。当然，已经做了一些尝试，第二代铂配合物被合成并作为抗癌药物进行了测试[25]。第二代铂基药包括卡铂、奥沙利铂和奈达铂。下文将讨论这些配合物。

碳铂：卡铂的商品名称为伯尔定，而它的国际理论和应用化学联合会制定的名称为二胺-[1,1环丁基二氯乙酰-(2-)O,O#39;]铂(II)]。这是第二代类似物的第一个复合物。它是由约翰逊马特公司推出的。英国伦敦癌症研究所，通过白金药物发现和开发的合作项目。这个分子与顺铂不同的是，它具有环丁基二羧基；二齿配体代替两个氯化物（2）作为离去基团。和顺铂一样，卡铂对卵巢癌、肺癌、头颈部癌症有抗癌作用。值得注意的是，这种复合物的副作用较少，这应该是由于螯合环丁烷-1,1-二羧酸配体[26]的存在。卡铂被认为是顺铂[21]的前药，与后者[27]相比，前者的引水速率缓慢。弗瑞等人[28]表明主要反应途径，卡铂的作用是亲核试剂通过卡铂中的环开口直接进攻，然后与DNA成分结合。由于有害的副作用的频谱减少，卡铂是很好的耐受性，可以在高剂量使用比顺铂[29]。

奥沙利铂：奥沙利铂与IUPAC和品牌名称为{[(1R,2R)-环己烷-1,2-二胺][乙二醇-O,O#39;]-铂(II)},埃洛沙汀是首个被批准用于克服顺铂的药物阻力。基达尼等人[30]是第一个合成奥沙利铂的药物，已知该药对多种结肠癌细胞系的抗肿瘤活性强于其前身顺铂和卡铂。在奥沙利铂(2)中，单个埃洛沙汀XP配体(1R,2R)-环己烷- 1,2-二胺(R, R-环己二胺)取代顺铂[31]的两个氨络配体。也许，这种药物对顺铂抗性的克服被认为是由于不同的加合物与DNA形成[32]。该药首先在法国（1996年）、美国（2002年）和日本（2005年）获得批准。萨诺菲-安万特在世界各地开发和销售这种药物。美国食品药品监督管理局于2009年批准了该药物的通用制剂。该药物在5-氟和叶酸治疗辅助性和转移性结直肠癌[33]中具有广泛的应用价值。最近，为了扩大其治疗转移性胃腺癌和食管腺癌的活动范围，进行了临床试验。此外，已经尝试通过给予卡培他滨和伊立替康等不同药物来提高其对结直肠癌的有效性。该药最近的临床试验（2010年4月）包括检查胃，输卵管，卵巢癌，乳腺癌，非小细胞肺癌，胰腺癌，急性髓性白血病，惰性淋巴瘤和肝细胞瘤的疗效。该药物主要形成GpG链内加合物，其庞大的疏水性环己二胺配体指向DNA大沟并阻止DNA的结合。此外，与顺铂相比，已知草酸盐配体可降低药物副作用的严重程度[33]。

奈达铂：奈达铂以二胺[羟基乙酸盐（2 -）-O，O#39;]铂（II）和Aquplareg;的名称分别称为IUPAC和品牌名称（2）。它是第二代顺铂类似物由Shionogi＆Co.，Ltd。（Osaka，Japan）合成。它的水溶性比顺铂高十倍，肾毒性明显低于顺铂和卡铂。已显示奈达铂具有比卡铂更好的抗癌活性。它具有与顺铂相似的效力，副作用较少。自该药物批准（1995）以来，它已被用于治疗非小细胞肺癌，小细胞肺癌，食道癌和头颈癌。奈达铂的最小治疗剂量（MTD）为90.0 mg/m2，血小板减少和中性粒细胞减少作为剂量限制性毒性（DLTs）。当奈达铂用于联合治疗时，已经从几个I期和II期研究中获得了有希望的结果。治疗口腔鳞状细胞癌。奈达铂和多西紫杉醇方案的部分反应（PR）率为33％。奈达铂联合紫杉醇; 在转移性食管癌的治疗中; 得出完全反应（CR）率为3％，部分反应（PR）率为41％。此外，奈达铂用伊立替康药物治疗; 其次是吉非替尼剂量的非小细胞肺癌（NSCLC）的总反应率（OR）率为43％。

卡铂 奥沙利铂 奈达铂

2：第二代顺铂类似物

第三代顺铂类似物：尽管第二代铂络合物具有良好的生物活性，科学家还试图通过减少其副作用来改善这些药物。这种方法促使合成第三代铂类似物。洛铂和七铂代表第三代铂类抗癌药物。下面讨论这两种第三代抗癌药物的简要描述。

洛铂：洛铂用{2-羟丙酸(2-)-O1,O2][1,2-环丁二胺-N,N#39;]-铂(ii)}作为国际通用名称(3)。该药物的DNA烷基化活性由ASTA Medica（Degussa）开发用于治疗癌症。该药物通常作为载体配体的S，S-和R，R构型的非对映异构体混合物给药。洛巴铂已被批准用于治疗慢性粒细胞白血病，不能手术的转移性乳腺癌和小细胞肺癌。此外，尝试了洛铂与长春瑞滨的组合用于治疗晚期非小细胞肺癌。但与长春瑞滨/顺铂方案相比，未观察到治疗效果的改善。相反，洛铂/长春瑞滨治疗晚期乳腺癌患者的PR率为37％。目前，洛铂与5-FU和甲酰四氢叶酸的组合正在进行III期临床试验，用于治疗复发性或转移性食管癌。值得注意的是，在静脉推注后没有观察到脱发，神经 - 耳毒性副作用。然而，观察到贫血，恶心和呕吐是副作用。此外，血小板减少症是最常见的剂量限制性毒性。

七铂：七铂的IUPAC和品牌名称分别是{[丙二醛(2-)-O,O#39;][2-(1-甲基乙酰)-1,3-二氧杂环乙烷-4,5-二甲基胺-N,N#39;]-铂(ii)}和顺铂(3)。该药最初由S.K.开发和销售。化学生命科学和进入临床试验，因为它与各种细胞系中的顺铂相比具有优越的体外和体内细胞毒性。该药物的显着特征包括高溶液稳定性，无明显毒性和对顺铂耐药细胞有效的抗癌活性。七铂的最小治疗剂量（MTD）为480mg/m2，具有剂量限制性毒性，例如肝毒性，肾毒性和骨髓抑制。目前，七铂用于治疗胃癌。进行II期试验以研究七肽，5-FU和亚叶酸钙的组合方案对晚期胃癌患者的影响。通过与5-FU和甲酰四氢叶酸组合，其反应率增加了38％，大于单药的反应率21％。七肽治疗的优点是中性粒细胞减少的毒副作用较低，呕吐和蛋白尿水平较低。一项支持性III期试验表明，两种七肽/ 5-FU方案（34％和36％RR）与顺铂/ 5-FU方案（34％RR）相当。

七铂 洛铂

3：第三代顺铂类似物。

铂类复合化疗的比较：顺铂的发现成为进一步研究的灵感来源，最终导致新的铂络合物即第二代和第三代的开发。顺铂长期用于各种癌症的治疗。然而，顺铂的使用与上面提到的一些副作用有关。从上面的讨论中可以清楚地看出，副作用在第二代类似物中最小化，然后是第三代类似物。表1总结了顺铂与其第二代和第三代类似物的一般比较。然而，本文讨论了这些类似物的一些重要特征。奥沙利铂是第一种被批准并能够克服顺铂抗药性的药物。后来，奈达铂克服了顺铂的溶解度问题; 水溶性提高十倍。此外，奈达铂具有比卡铂更好的抗癌活性。仍在进行临床试验以研究奈达铂替代顺铂的效果。顺铂和5-FU的方案被奈达铂取代用于食管鳞状细胞癌和局部区域晚期鼻咽癌。两项研究均未报告总生存率差异。结论是，奈达铂替代顺铂可能对这些恶性肿瘤有效。第三代类似洛铂在治疗慢性粒细胞白血病（CML），不能手术的转移性乳腺癌和单细胞肺癌（SCLC）方面非常有效，但有一些副作用。对于胃癌的治疗，七铂的发展不堪重负。七铂的美妙之处在于其高溶液稳定性，无明显毒性和对顺铂抗性细胞的有效抗癌活性。与顺铂（60 mg/m2）相比，患者的肝毒性（360或400 mg/m2）肾毒性较低。在晚期胃癌患者的III期临床试验中; 七肽（400 mg/m2）/ 5-FU方案与顺铂（60mg/m2）/ 5-FU方案的比较; 表现出相似的生存率和反应率分别为7.3个月对7.9个月和34％对36％。

药物

应用

毒性

备注

第一代铂类抗癌药物

顺铂

睾丸，卵巢，膀胱，颈椎，头颈部和小细胞和非小细胞肺癌。

肾功能损害，神经毒性和耳毒性。

缺乏肿瘤组织选择性和时间细胞变得抵抗了

第二类铂类抗癌药物

卡铂

卵巢癌，肺癌，头颈癌。

资料编号：[5498]

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