一项比较传统草药和神经氨酸酶抑制剂治疗季节性流感的随机对照试验外文翻译资料

 2022-09-14 19:45:58

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一项比较传统草药和神经氨酸酶抑制剂治疗季节性流感的随机对照试验

摘要：草药，麻黄汤，历来是给日本甲型流感病人的处方。为了更好地理解麻黄汤用于治疗流感的疗效，将与随机试验的奥塞米韦或扎那米韦进行比较。成年患者流感征状，包括发烧，积极为发热起病后48小时内快速流感诊断试剂盒进行了评估入学。28例患者的数据随机分配麻黄汤（N= 10），奥司他韦（N = 8），或扎那米韦（N= 10）进行了分析发烧的记录时间（37.5℃）和总症状评分从症状卡由患者。病毒分离及血清细胞因子测量也做了1天，3个和5麻黄汤颗粒剂，商业医疗剂型，从四个植物制成：麻黄，杏仁，桂皮，甘草根。病人持续发烧时间根据用药不同而时间不同，麻黄汤29日，奥司他韦46日，扎那米韦27小时。无显著组间差异在总症状得分被发现在三个组分中。在病毒引起的持久率和血清细胞因子水平（IFN-一个，IL-6，IL-8，IL-10和TNF-a）中，研究期间显示出三组间无差异。口服麻黄汤颗粒与季节性流感的健康成人的耐受性良好，并具有同等的临床和病毒学疗效神经氨酸酶抑制剂有关。

关键词：流感 抗流感药物 草本医学 麻黄汤 神经氨酸酶抑制剂 奥司他韦 扎那米韦

介绍：目前可用的抗流感药物的开发，M2质子通道抑制剂（金刚烷胺和金刚乙胺）和神经氨酸酶抑制剂（奥司他韦和扎那米韦），取得了季节性流感治疗的显着贡献。这些抗病毒药物预防流感病毒复制和传播，使流感症状在早期得到恢复。神经氨酸酶抑制剂在2009年也对流感有了有效的治疗。然而，不利的影响，合规性问题，供应有限，成本高是神经氨酸酶抑制剂的重大问题。此外，这些抗病毒药物的疗效可能在未来被限制为稳定和传播耐药菌株的出现，与A / H1N1最近发生有关。因此，为流感诊疗活动的天然物质，越来越受到重视，虽然目前的证据是稀疏限制的随机试验测试。

传统的中药材在远东地区的国际，特别是日本，中国和韩国，都起到了重要作用。汉方是常用于在日本临床实践采用传统草药的术语。汉方的原则最初是根据中国传统医学，大约1500年前传入日本。此后，汉方建立了自己独特的医疗体系，建立了通过其从业者的临床经验的世纪。1976年，汉方医药制剂是通过日本的国家医疗保险制度所接受，允许广泛使用汉方药。麻黄汤，这些汉方药之一，主要是规定的急性发热性感染性疾病，如感冒，支气管炎和流感，虽然知之甚少的精确药理学机制。最近，据报道，麻黄汤有用于与季节性流行性感冒A的儿童和发烧的与麻黄汤或麻黄汤加奥塞米韦处理后的持续时间比单独奥塞米韦治疗显著缩短临床解热作用。2009年，我们还报道麻黄汤的功效，适用于成人的季节性流感的治疗。这个报告证实麻黄汤单独减轻流感和流感症状以及奥塞米韦和麻黄汤的解热作用是显着的在疾病的早期阶段的发热反应。

与流感相关的症状和发热涉及病毒复制和细胞因子级联反应。促炎细胞因子，如白介素（IL）-1，IL-6，干扰素（IFN）-alpha;，肿瘤坏死因子（TNF）-alpha;，在这两种病毒清除和局部炎症中发挥重要作用。一些研究人员报道说局部和全身的TNF-和IL-6水平是正相关的炎症反应，如病毒载量，流感症状和发热。干扰素是通过诱导细胞内抗病毒分子，例如MX GTP酶，PAS，和PKR抑制流感病毒的复制的关键细胞因子。在本研究中，我们设计了一个随机对照试验，在一个小团体，以评估麻黄汤对流感症状的患者与季节性流感发热的疗效，并与现代的抗病毒药物奥司他韦或扎那米韦进行了比较。我们还评估了病毒持续感染，血清细胞因子的浓度，这些药物的安全性。

患者和方法

患者

符合条件的患者年龄在20-64岁，流感症状，包括发热（体温38℃？）发病后48小时内提出，并通过快速诊断试剂盒（Espline流感A＆BN均阳性;富士Rebio，东京，日本），用于从鼻拭子流感病毒抗原。缺血性心脏疾病，甲状腺功能亢进，或前列腺肥大，或慢性感染性疾病，或谁正在接受类固醇，免疫抑制剂，抗病毒剂，或其他草药，被排除在本研究中。样本量设计为30例，考虑到流感患者在我们诊所过去冬季的平均数量。在研究期间（2009年1月 - 5月）亚型A/ H1N1，A / H3N2和B型都是流行。没有患者的流感A / H1N1病毒2009年被列入组研究。所有患者签署知情同意书。

学习规划

我们遵循赫尔辛基宣言的原则，研究方案被设计为一个开放标记，随机根据报告的审讯，并在流感季节在门诊做（1月至2009年5月）的统一标准对照试验福冈大学附属医院就诊。福冈大学医院的机构审查委员会批准研究协议（＃12-10-08-75），以及该协议耐心注册的2009年1月来临之前上传的临床试验注册中心（UMIN000001653）。病史，生命体征，身体检查数据，年龄，性别，发病日期/流感症状时，最大体温，疫苗接种史，并从开始到进入研究持续时间的记录。基线病毒学和血液样品处理前收集。患者被随机分配麻黄汤，奥司他韦，扎那米韦或。随机化是由临床支持（日本福冈）使用生成的计算机系统执行。庭审结束后，被隐瞒的分配方法。

主要疗效终点为时间从服药开始到流感疾病（发热和症状）的分辨率的长度。次要终点是病毒的持久性，安全性，和血清细胞因子的浓度。连续5天，每名患者上指出一个症状卡7流感症状评分，体温一天（上午，下午，晚上）三次，并麻黄汤，奥塞米韦，扎那米韦或各剂量的时间。症状根据症状的严重程度在4点量表得分（0，无，至3，重度）。症状是鼻塞，流涕，咽痛，咳嗽，肌痛/关节痛，头痛和不适。总症状评分每增加一个症状评分。1周后，症状卡邮寄回我们医院检查。该病人报告的37.5？℃或更高的发热首次被定义为发热开始的时间，根据该过去的报告。上进入研究当天被定义为1天。发热和症状的持续时间被记录，前者从初始给药时成为无热（37.5℃）时间，而后者从初始给药时间到时间总得分为7或更小。如果患者在最后一天的总成绩lt;7，症状持续时间被定义为从初始给药到最后记录的时间的时间小时。不良反应也被记录在症状卡。

实验室检查

28参与者中，18为血计数和天1,3血清化学测试，和5用于检测的不利影响和细胞因子测定。用于病毒分离鼻拭子还收集关于天1，3和5血清样品储存在-80℃直到细胞因子测定。病毒分离是通过使用的M用血凝素与血清HAI抗体（登卡生研，东京，日本）抑制（HI）试验进行流感病毒的亚型的测定。adin-Darby犬肾细胞上从鼻拭子获得试样的标准方法进行。测定血清细胞因子，IL-1，IL-6，IL-8，IL-10和TNF-awere通过基于珠子的流式细胞同时测量的仪（FACSCalibur; Becton- Dickinson公司Biosciences公司），使用人细胞因子珠子阵列试剂（的BioPlex; Bio-Rad公司，赫拉克勒斯，CA，USA）。在式微珠阵列测量，具有鲜明的荧光强度不同珠子群都涂有特异于不同的细胞因子捕获抗体。用50毫升的血清温育后，将珠粒与藻红蛋白缀合的检测抗体混合以形成夹心复合物。珠荧光流式细胞仪提供的细胞因子的一个面板的同时定量。所有样品的IL-1的浓度低于检测极限。因为在检测血清的IFN-ABY细胞因子珠子阵列试剂的灵敏度低，IFN-ALEVEL由生物活性使用荧光素酶产生的生物发光测定（ILITE; Pestka生物医学实验室，皮斯卡塔韦，新泽西州，美国）。

药品

麻黄汤从四个植物中提取的多组分配方：麻黄，杏仁，桂皮，甘草根。麻黄汤颗粒（津村，东京，日本），一个商业医疗剂型，从通过汤，浓缩，干燥，并在加入赋形剂的提取物制成。麻黄汤是由Tsumura＆有限公司提供溶解在温水中后，Manoto颗粒口服2.5克TID给药5天。奥司他韦（达菲，罗氏）在75毫克出价5天口服给药。扎那米韦（乐感清;葛兰素史克公司）被吸入20毫克BID5天剂量。没有其他药物给药，除了高热或剧烈头痛的情况下，对乙酰氨基酚（400毫克）。所有患者前下午开始给药，服用全剂量的1天的药。

统计分析

在症状评分，体温，和麻黄汤，奥司他韦，扎那米韦和基团的血清细胞因子水平之间的基团差异用Wilcoxon-Mann-Whitney检验进行分析。组间三组病毒持续感染率差异卡方检验。P.05被认为是显著。

结果

患者特征

四十一个符合条件的患者进行了评估，并且33人参加研究。但八个符合条件的患者拒绝，因为这项研究是随机对照进入这个研究，不会让参与者选择抗流感药物。他们也是在我们的诊所使用标准的神经氨酸酶抑制剂治疗，无重症病例被发现。33名患者中，1名停止服用处方药物（奥司他韦）和4名没有返回他们的症状卡;因此，28例（男性14例，平均年龄28.7岁）的数据可供分析。18例患者获得病毒分离和细胞因子测量的样品。患者特性示于表1中的年龄在未发现显著差异，女男比例，或疫苗接种状态。我们遵循的入组患者是否表现出流感的并发症，如鼻窦炎，喉炎或肺炎，但他们并没有显示在整个研究期间的任何并发症。从发热发病位数小时进入研究分别为17,22，和在麻黄汤，奥塞米韦26小时，和扎那米韦基，与无显著的组间差异。研究开始前最大的体温是不是三组间显著不同。降低外周淋巴细胞数据报道，流感的严重并发症的危险因素。平均淋巴细胞数量（/ LL）分别为883，842和997在麻黄汤，奥司他韦，扎那米韦和组，分别与无显著差异。moto的组中的所有病毒类型被快速诊断试剂盒一个。七个病人麻黄汤组中，其中四名为H1N1亚型和三个H3N2进行病毒分离。在奥司他韦组，2例有B型和六型A（三个是H1N1亚型，一个是H3N2病毒隔离）。在扎那米韦组，2例患者B型，八型A（三个是通过病毒分离H1N1亚型）。奥司他韦的和扎那米韦组B型是由病毒分离证实。

发烧症状持续时间

发热和症状从初始给药持续时间为的抗流感药物的疗效一个有用的参数。发热患者中位时间分配麻黄汤，奥司他韦，扎那米韦或者是29,46，或27小时，分别。在麻黄汤组中，发热持续时间较达菲组显著缩短。由分配麻黄汤，奥司他韦，扎那米韦或患者的总症状评分为代表的症状持续时间中位数为83，87，或94小时，分别，无显著差异。麻黄汤是相同的在其有效性奥塞米韦和扎那米韦在降低发热和患者的流感症状的持续时间。

发热和总症状评分的时间过程

对于精确的分析，体温和总的症状评分由时间绘制。三组的中值体温夜间瞬时增加第1天，接着其后逐渐减少。有在中位数体温三组间在任何点的时间期间没有显著差异。与麻黄汤治疗的患者的个体的体温示于图3b。与奥塞米韦（图3c）和扎那米韦组（图3d）的比较表明，麻黄汤组中的个体是在时间过程的后期阶段较少发热（37.5℃以上）。三组的中值总症状得分的5（图4a）天逐渐减少，随着时间的过程中在任何点无显著差异。

病毒持续感染

调查三种药物的抗病毒效应，我们采取了含有流感病毒进行病毒分离测定治疗前和治疗后的标本。病毒取样的一些的每个组的病人做了天1，3和5在第3天，对于麻黄汤组中的七个的四名患者（57.1％），两个六（33.3％）的病毒呈阳性的奥塞米韦组，并在扎那米韦组三十五（60％）。第5天，病毒对扎那米韦组中的摩托车组中的奥司他韦组7例（14.3％），六（16.7％）一一和五（20.0％），一个是积极的。没有组差异之间显著在天1，3或5所述病毒的持久性率被发现。

血清细胞因子浓度

响应于流感病毒感染的促炎细胞因子是密切相关的流感症状和病毒清除。我们接下来检测的IFN-alpha;的血清浓度，IL-6，IL-8，IL-10和TNF-alpha;前和后处理，以确定是否参与流感病毒感染的细胞因子被麻黄汤比神经氨酸酶抑制剂不同的影响。IFN-alpha;，在病毒清除中最关键的细胞因子之一，在所有组中增加了1天，随着时间的推移逐渐减小。无显著差异，三组间发现。IL-6和IL-10水平在所有组中也增加了在第1天，并随着时间的推移逐渐减小。TNF-alpha;和IL-8水平没有在整个研究期间显著变化。在这项研究中，血清细胞因子的研究并没有显示出三组间差异显着。

安全

麻黄汤的组（编号9）和一个所述奥司他韦组（编号4）在一个患者表现处理后一个轻度升高的血清转氨酶水平（数据未显示）。这些患者的转氨酶的水平在2周之内降低到正常。没有其他不良反应观察。

讨论

口服麻黄汤颗粒的管理与显著的临床疗效相关的健康成人与自然发生的流感和一般耐受性良好。疗效相当于奥塞米韦和扎那米韦，在日本最常用的神经氨酸酶抑制剂。我们以前的研究，不是随机的，也表现出麻黄汤的流感的有效性，而仅表现为处方麻黄汤和奥司他韦研究组的背景之间的差异。此外，本研究的病毒学分析的目的是要调查的患者流感病毒的持久性率。通过这两个研究中，我们证实了麻黄汤颗粒具有抗流感病毒效力等于这些神经氨酸酶抑制剂，标准的抗流感药物。

我们承认，这项研究有一些潜在的局限性，如小课题数量和高危患者排除在外。此外，麻黄汤未分配到患者B型流感病毒感染，和麻黄汤的流感2009年PDM的有效性没有被证实。需要采取进一步的大规模研究调查麻黄汤对其他流感亚型的有效性，对于高危患者，儿童和流感相关性肺炎。为了更好地理解麻黄汤的抗病毒机制（S），我们在体外实验中使用麻黄汤与流感病毒感染人类细胞系做准备。

参考文献

1. Hayden FG. Antivirals for influenza: historical perspectives and

lessons lea

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