用拉曼高光谱成像彻底的表征自乳化药物传递系统——案例研究外文翻译资料

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用拉曼高光谱成像彻底的表征自乳化药物传递系统——案例研究

摘要

由于水溶性差,新近开发的药物生物利用度很低（生物药剂学分类系统第Ⅱ类药物）。因此有必要开发新策略以提高其溶解度和活性，其中有自乳化药物传递系统。这些准备工作中所包含的药物的疗效主要受固态和活性成分的粒径的影响。

然而，采用传统技术比如X射线粉末衍射、差示扫描量热法或者热台显微镜来描述这些参数十分复杂、漫长且昂贵。

本文通过一个案例研究，提出了拉曼光谱成像在配方描述中的优点。事实上，拉曼化学成像可以只用单个设备和操作人就可以以无损的方式彻底的描述自乳化药物传递系统，以便于连续的药物稳定性研究。因此拉曼成像在帕特框架是一种可选择的工具，因为它增加了配方和工艺知识。

用拉曼光谱成像分析脂质基础配方的API（活性药物成分）研究的定量多变量方法已经得到改善并完全验证了下面的“总误差”方法。

1. 介绍

根据生物药剂学分类系统，药物可根据其渗透性和水溶性被表征。即使实际的趋势是生物的API，绝大多数的新化学实体还是由有机化学合成的小分子。这意味着大多数的新化学个体水溶性差并被划分为生物药剂学分类系统第Ⅱ类药物（低水溶性，高渗透性）。然而，生物药剂学分类系统第Ⅱ类药物的主要问题是它们的生物利用度较差。

有些措施可以用来解决这个问题：减小粒度，多晶型，无定形药物，络合物（与环糊精或表面活性剂），固溶体和散布，可溶高活性化合物和盐。另一个方法就是用自乳化药物传递系统。这些液体或半固体配方被包裹成硬胶囊或软胶囊，然后在胃肠道形成乳剂以促进药物的吸收。存在各种各样的辅料，可用于从非极性脂质到极性脂质的范围。普顿提出了脂质制剂分类系统根据它们的组成进行分类。如果脂质是完全由油类组成，则被分为类型Ⅰ，若是由油类和水不溶性的表面活性剂混合而成，则是类型Ⅱ，主要是油类，小部分是水溶性的表面活性剂的，属于类型ⅢA，小比例的油类，大部分是水溶性的表面活性剂和亲水的共溶剂的，属于类型ⅢB，由表面活性剂和共溶剂混合而成的，属于类型Ⅳ。所研究的是类型Ⅳ。这种类型比类型Ⅰ增加了API的负载，并且会产生非常好的水介质中的分散体。

影响这种配方活性的主要参数是固态和API的粒度。固态通常用差示扫描量热法或X射线粉末衍射或振动光谱来表征，但这些技术花费很大，而且需要一位训练有素的使用者（X射线粉末衍射），且具有破坏性（差示扫描量热法）。

脂质配方的粒度分析是一项艰巨的任务，因为粒子是在融化的API/辅料基质的冷却过程中形成的。所以，制造出来后它必须呈现半固体剂型。因此，有些研究者宁愿在水介质中分析生产的乳剂的粒度。然而这并不适用于生产配方的质量控制。扫描或透射电子显微镜显微分析也派上了用场。但它也是价格高昂，要求训练有素的使用者，且只适用于非常小的表面，这使得取样的代表性成为了很大的难题。如果粒度足够大可以用光学热台显微镜（可能用的偏振光）。但是这项技术有很多缺点，比如温度降低，多态型转变，但最重要的是，基质中最小颗粒的熔化会使得只有可能监测到最大的颗粒。

另外一个可以同时表征多晶态和API的粒度的技术就是拉曼光谱成像。这个技术结合了从拉曼光谱得到的信息和空间信息。

拉曼光谱成像系统包括三种配置：点映射，线扫描和总体成像。点映射模型是目前应用最多的配置。它包括在稳定的空间位置记录一个光谱，然后样品移动，另一个光谱被记录在了一个临近的位置，直到所有的区域都被覆盖。线扫描模型同时记录一个完整采样区域的光谱，从而加快了分析速度。最后，总体成像中，整个样品被照亮，一定数量的波数强度被记录下来，然后每一个波数会得到一个样品的完整图像。假若这样，空间分辨率就会受到探测器的像素的限制。在当前研究中，每个图像系统都是采用的点映射模型。

拉曼光谱可以表征药物粉末的固态，也可以获得API的定量信息，因为它采用的是短波长激光，因此还可以提供高分辨率的图像。

因此用单一的技术同时表征固态，定量和样品的粒度信息是有可能的。拉曼光谱成像无疑是表征固体分散体和药物传递系统所选择的技术。

在本研究中，我们在拉曼光谱成像的基础上完善并验证了一种定量化的方法在脂质配方中量化生物药剂学分类系统第Ⅱ类药物的活性成分。就作者所知，这是第一次用总误差的方法完全验证高光谱成像定量方法。

此外，两种配方产生了，一种是API全部溶入基质中，另外一种是70%的API溶解在基质中，30%作为块状粉末加入。第二种配方模拟一种处理较差的药，拉曼光谱成像用来表征这两种配方。

1. 实验

2.1样品

所研究的配方是生物药剂学分类系统第Ⅱ类药物的活性成分以28%的浓度分散于脂质基质中，辅料部分由月桂酰聚乙二醇-32甘油酯（gt;50%），羟丙基纤维素，聚乙二醇20000，羟基乙酸淀粉钠和抗坏血酸棕榈酸酯按重要性顺序组成。API和赋形剂由Galephar M / F亲自捐赠。

2.1.1验证

标准验证样品分别是目标API浓度的50%，75%，100%，125%，150%。只有API与辅料的比例改变并保持在辅料常数之间。在每个浓度水平实现三个独立的系列，每个系列重复3次。

样品是将熔化的API分散到熔化的辅料中而得的。一经分散，混合物就被冷却至室温，三个小圆柱形的样品（直径1cm,高度0.5cm）就被放在显微镜载片上组成一个系列。样品被装有硬质合金磨的莱卡高速研磨系统磨碎，以使表面能进行拉曼光谱成像实验。成像后，样品会用高效液相来分析。

2.1.2工业样品

已验证的定量化方法被应用在了工业样品上。三个样品一批，三个不同的批次来进行分析。半固态的样品从硬胶囊中取出，并在研磨之前削减矢状。一经映射，样品会用高效液相来分析。

2.1.3案例研究的样本

用拉曼成像表征的两个准备比较：

准备1：100%的API都溶解于熔化的辅料中，相当于工业批次，不存在制造问题。

准备2：:70%的API溶解于熔化的辅料中，剩余的30%以晶状块粉形式加入已固化冷却的准备中。该品模拟一个在过程中遇到问题的工业批次。

2.2参考方法

2.2.1化学品

甲醇高效液相色谱级从贝克（荷兰代芬特尔）那里购买。在通过0.22微米的密理博终端过滤器——40个一次性过滤单元（美国密理博公司）过滤之前，水由密理博系统（电阻率为18.2兆欧/厘米）纯化。

图1.从PLS回归模型中得到的精确度概要文件。实线表示相对偏差，虚线表示95%期望值的公差范围，点式线表示容许极限（plusmn;10%）。

表格1 开发的PLS定量方法的验证标准

2.2.2仪器和色谱条件

高效液相设备采用联盟2690高效液相系统联合到2996PDA探测器。数据采集与处理采用的是授权的2.0微软。

分析通过硅胶100RP-8柱保持在35℃来实现。流动相由甲醇和水（80:20）混合而成。

高效液相系统在稳定状态下运作8分钟，流速0.8毫升/分钟，注入液体30微升。紫外检测条件在288纳米。

2.2.3样品制备

所有的稀释都用甲醇和水的混合液（1:1）进行，处理第一步用100%的甲醇。

校准的标准为40毫克API/100毫升甲醇的原液经过连续的稀释，得到最终浓度为40,60,80,100，和120微克/毫升的溶液。

分析样品是将282毫克的半固体准备（在100%的水平上80毫克API）稀释在100毫升的甲醇中。溶液经45℃超声处理15分钟，冷却至室温，然后达到最终的浓度80微克/毫升（在100%的水平上）。

样品浓度作为响应函数用线性回归模型倒退测算出来。

图2.（a）采用开发的PLS回归模型获得的API在工业样品（样品A）上的分布图。（b）采用开发的PLS回归模型获得的API在工业样品（样品A）上的分布图。（c）应用开发的PLS回归模型获得的API在工业样品（样品C）的分布图

2.3溶解度研究

两个案例研究准备工作的溶解（见第2.1.3）用桨装置进行（欧洲药典装置2）。 构建溶出曲线采用的是来自六个准备的平均溶出值。 测试样品由675mg的每个准备组成。 浴在37℃加热溶解介质由具有3％m / v吐温80的pH 5.5磷酸盐缓冲液和0.32％m / v肽，搅拌速度为100rpm。 分别在30,60,90,120,150和180分钟后从900mL溶出物中收集被5整除的毫升数试样。 这些等份然后用HPLC分析。

表格2 通过HPLC和经验证的PLS模型测定工业样品的结果。误差表示为PLS和HPLC测定结果之间的差异

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