包含淀粉海绵基质（SSM）的新型缓释胶囊制备及药物评价外文翻译资料

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包含淀粉海绵基质（SSM）的新型缓释胶囊制备及药物评价

关键词：

淀粉海绵基质 持续释放 控释 药物输送系统 粘膜制剂

摘要

目前研究的重点是展示一种新的缓释胶囊，包括淀粉海绵基质（SSM）和研究SSM的药物性质如何影响药物释放或其药代动力学性质。选择具有不同物理化学性质（LogP_ow：0.10,1.18和3.23）的三种代表性药物（萤光素钠[UN]，吲哚美辛[IMC]和硝苯地平[NFP]）作为模型药物。在2450MHz（700W）的电磁波条件下加热2.0-3.0％玉米淀粉悬浮液1分钟后，将模型药物分散在糊状玉米淀粉（淀粉胶）中。然后通过注射器将药物混合物包封在砂糖胶囊中，并且通过冷冻干燥法制备包含药物的SSM。基本上，无毒素SSM具有多孔和网状结构，SSM中模型药物的分布方面取决于玉米淀粉与药物之间的物理化学性质。具有低亲脂性的UN存在于SSM的持续相中，具有中等或更高亲脂性的IMC或NFP存在于SSM的连续相或多孔空间中。在体外溶出度研究中，SSM的药物释放率主要取决于药物的亲脂性，显示了UNgt; IMCgt; NFP释放率的等级次序。此外，通过改变玉米淀粉悬浮液的初始浓度，对每种药物的体外释放速率进行了良好的调控。包括模型药物在内的十二指肠内给药SSM胶囊后的体内吸收研究表明，缓释作用也可以通过淀粉悬浮液的初始浓度来调节。此外，SSM胶囊的持续释放作用随着药物亲油性的增加而增加，SSM的局部驻扎和粘膜粘附性能提供了SSM稳定的药物供应。我们在这里开发的SSM胶囊显示出作为持续释放调节或靶特异性的口服药物递送系统的希望。

1. 简介

常规的口服药物使用通常不提供速率控制的释放或靶特异性。在许多情况下，常规的药物递送能够在潜在的毒性水平下迅速地增加血液中的药物浓度[1]。在治疗水平相对较短的时期后，血液和（或）组织中的药物浓度最终会下降，直到再次给药。近期，有可能实现药物释放系统的几种新方法来实现持续释放或控制释放：例如所需药物的释放可以通过速率控制膜或可生物降解的聚合物来提供[2]。 此外，已经开发了使用壳多糖，壳聚糖，淀粉酶（PLA）或聚（乙醇酸）（PGA）的聚合物微球的生物粘附控制释放系统[3,4]，并且这些制剂有助于患者的方便和坚持使用药物。

通常，玉米淀粉用作药物赋形剂来制备片剂或胶囊。此外，已经广泛研究了天然淀粉和化学改性淀粉如取代淀粉酶[5]，交联淀粉酶[6]，淀粉乙酸盐[7]或淀粉糊精[8]作为片剂的直接压片缓释赋形剂。热预胶化淀粉也证明适用于配制亲水基体[9-11]。这项研究的目的是评估一种新的控释胶囊，包括胶囊中的淀粉 - 海绵基质（SSM）。由玉米淀粉制成的SSM被认为是提供持续或控释药物的支持性结构。我们展示了如何制备含有SSM的持续释放胶囊，然后评估SSM胶囊的体外释放行为和药物在大鼠体内的药代动力学特征。选择萤光素钠，吲哚美辛和硝苯地平作为SSM胶囊的模型药物，并对SSM胶囊的粘膜粘附性进行了检测。

1. 实验
   1. 材料和溶液的制备

玉米淀粉从Hinomoto King Co. Ltd.（日本兵库县）购买。日本药典等级的五号明胶胶囊购于松尾株式会社（日本大阪）。乌兰碱（荧光素钠，胭脂红[UN]，LogPow = 0.10）和硫酸钡购于Nakalai Tesque（Kyoto，Japan）。吲哚美辛（IMC，LogPow = 1.18），硝苯地平（NFP，LogPow = 3.23）和咪达唑仑酮洛芬购自Wako Pure Chemicals（日本大阪）。流动相的有机溶剂为HPLC级。所有其他化学品均为试剂级，无需进一步纯化即可使用。通过用甲醇稀释制备用于药物测定的标准储备溶液，并在-4℃下在黑暗条件储存。

• 1. 包括胶囊中药物的淀粉海绵基质（SSM）的制备

SSM的制备方法在图1中示意性地表示。1.将玉米淀粉悬浮在去离子水中，最终浓度为2~3％（w / v），然后将混合物在2450MHz（700W）下微波处理1分钟，制成淀粉胶。在冰浴中冷却胶后，加入试验药物，并在研钵中充分混合。淀粉胶中每种药物的最终浓度为33.3 mg / mL。在五号明胶胶囊（4毫米times;10毫米，体积150毫升）的中间部位用钻头制作一个300毫米的孔后，用注射器装入150毫升等份的胶混合物，然后立即将混合物混合的胶囊冷冻在-80℃的冷冻室。再对这些制剂使用冷冻干燥法（-50℃，9.9Pa，24小时）以制备每粒胶囊含有5mg药物的SSM胶囊。作为测试药物的对照制剂，以16.7％（w / w）的最终浓度制备测试药物和玉米淀粉之间的物理混合物，并将该稀释的药物粉末以5mg /胶囊包封至5号明胶胶囊，其中用于制备胶囊的玉米淀粉的量在SSM胶囊和对照之间是相同的。

• 1. 显微镜观察

通过扫描电子显微镜（SEM）观察无药物SSM的形状和表面特征。无药物的SSM使用真空蒸发器用Au / Pd溅射涂覆，并使用0.1kV加速电压的SEM进行检查。使用相差显微镜（PCM）检查具有药物的SSM。

• 1. 动物准备

雄性Wistar大鼠（300-350g）由Nippon SLC Co.Ltd.（Hamamatsu，Japan）购买。 按照同志社妇女文科学院，药学部和动物研究联邦要求的动物实验指南进行动物实验。大鼠可以自由获取食物和水，并至少在实验前一周使用温度控制设施（22plusmn;2℃），持续12小时光/暗循环。

• 1. 体外溶出试验

溶解试验根据日本药典XV进行了一些修改。将样品（包括UN，IMC，NFP或药物的物理混合粉末的SSM胶囊）加入到200mL的二号培养基（pH6.8），用于在37℃下以500rpm的转速磁力搅拌进行崩解试验。通过微孔板荧光检测（Beckman Coulter，DTX 800，Multimode Detector Tokyo，Japan）在485nm的激发波长和527nm的发射波长下测量了介质中的UN浓度。分别用254nm或230nm分光光度法（UV-160A，Shimadzu Co.，Kyoto，Japan）测量培养基中IMC或NFP的浓度。

• 1. 大鼠体内吸收研究

大鼠在实验前禁食16-18小时，但是可以随意饮水。然后，通过腹膜内给药氨基甲酸乙酯（1.0g / kg）将大鼠麻醉，并在白炽灯下放置在手术台的仰卧位置并将体温保持在37℃。 大鼠接受十二指肠内给予对照或SSM胶囊，包括UN，IMC和NFP。以10,20,30,60,90,120,180,240和360分钟间隔从右颈静脉采集0.12 mL血样。在十二指肠内给药胶囊前5分钟取空白血样。将血液样品收集到肝素化管中，通过在4℃下3000times;g离心15分钟，从全血中获得50mL血浆，然后在-80℃下储存直到分析。

• 1. 肠道对比检查试验

如上所述，使用硫酸钡（BaSO 4，10mg /胶囊）代替测试的药物制备用于造影检查试验的SSM胶囊。在十二指肠内给药包含10mg 硫酸钡的SSM胶囊之后，使用X射线照射器La Theta（Aloka，Tokyo，Japan）通过X射线照射来监测肠中SSM基质的位置。作为对照胶囊，将玉米淀粉中33.3％的硫酸钡封装在10mg /胶囊的5号明胶胶囊中。

• 1. 药物检测方法

实验后立即进行血浆中UN浓度的测定。收集后血浆样品储存在4℃条件。将50 mu;L的甲醇加入等量的等离子体中沉淀蛋白质。将混合物涡旋30秒，并在4℃下以3000times;g离心10分钟。然后将140 mu;L等份的上清液转移到96孔微量培养板中，并通过荧光检测（Beckman Coulter，DTX 800，Multimode Detector Tokyo，Japan）在485nm的激发波长和发射波长为527nm。联合国的校准曲线是线性并通过原点的，相关系数为0.999或更高。将血浆中的等量的50mu;L等量血浆置于聚氧乙烯离心管中提取血浆中的IMC，加入5mu;L酮洛芬溶液（甲醇中的100mu;L / mL）作为内标，涡旋30秒，然后加入100mu;L的2％（w / v）硫酸锌于50％（v / v）甲醇溶液中来沉淀蛋白质。将混合物涡旋30秒，并在3000times;g离心15分钟。将澄清的上清液转移到1.5mL聚氧乙烯离心管中并加入1mL乙醚，然后将混合物涡旋30秒，并在3000times;g离心15分钟。将上清液倒入新的玻璃试管中，在蒸发器中蒸发，在45℃下蒸发15分钟。将残余物重组在100mu;L的HPLC流动相中，并将50mu;L注射到HPLC系统（Shimadzu，Kyoto，Japan）中。由甲醇和比例为8：2（v / v）的0.1％磷酸组成的流动相在使用前被脱气。以0.5mL / min的流速递送样品。通过将50mu;L等分的等离子体血浆置于聚氧乙烯离心管中提取血浆中的NFP，并加入2.5mu;L的咪达唑仑溶液（0.0025ng / mL）作为内标，涡旋30秒，然后加入100mu;L的2％（w / v）硫酸锌在50％（v / v）甲醇溶液中以沉淀蛋白质。将混合物涡旋30秒，并在3000times;g离心15分钟。将透明上清液转移到1.5mL聚氧乙烯离心管中，加入1mL乙醚，混合物涡旋30s，3000times;g离心15分钟。将上清液倒入新的玻璃试管中，蒸发至蒸发器在45℃下干燥30分钟。将残余物重组在1mL流动相中，并将20mu;L注入液相色谱 - 串联质谱仪（LC-MS-MS）系统中。使用HPLC系统（Shimadzu，Kyoto，Japan）进行LC-MS-MS（Sciex，4000Q TRAP，Analyst 1.4.1版）分析。由含有0.1％甲酸的90％（v / v）乙腈组成的流动相在使用前脱气。以0.2mL / min的流速递送样品。对NFP的转换m / z 296和咪达唑仑的m / z 326进行多重反应监测分析。

• 1. 计算和统计

从15分钟内体外溶出试验的结果，计算出各自SSM胶囊药物的初始释放速率。通过使用线性梯形法则计算从时间0至360分钟（AUC 0-360）的血浆浓度与时间曲线之间的面积。使用Sigmastat 3.5版进行统计分析。所有值表示为平均S.D. 通过单因素方差分析（P lt;0.05），随后进行Tukey多范围检验，统计学手段差异被认为是显着的。

1. 结果
   1. 显微镜观察SSM有无药物

图2显示无药物的2.5％SSM的SEM图像。淀粉胶经冷冻干燥，形成由连续相和微孔组成的基体结构。使用微观方法的平均Krumbein的微孔直径为52mm。基本上，无药物SSM具有多孔和网状结构。图3显示包含药物的2.5％SSM的PCM图像。由于SSM具有亲水性，所以具有最低LogPow值的UN以SSM的连续相存在（图3b）。与此相比，当将IMC或NFP应用于2.5％SSM时，连续相和微孔之间的边界被遮蔽，表明具有较高亲油性质的药物存在于微孔的连续相和空间（图3c 和d）。据此认为，具有最高价值LogPow（如NFP）的药物将暂停在SSM的连续阶段。

• 1. 体外溶出试验

来自包含5mg UN，IMC或NFP的SSM胶囊的体外药物释放曲线展现于图1中。 作为对照胶囊，使用16.7％的药物与玉米淀粉之间的物理混合物。发现UN在SSM胶囊中的释放在30分钟内几乎完成，发现2.0％，2.5％或3％ SSM胶囊释放曲线没有明显差异（图4a）。另一方面，在IMC和NFP的情况下，发现这些药物的体外释放特征的淀粉含量依赖性抑制（图4b和c）。此外，具有最高价值LogPow的NFP的SSM胶囊显示比IMC更低的释放。因此，使用淀粉海绵作为药物的支持者的SSM胶囊在生理温度下能提供优异的持续释放性能，而没有显着的爆发释放。

• 1. 大鼠体内吸收研究

SSM胶囊十二指肠内给药后血浆浓度与时间曲线如图1所示。对于UN的SSM制剂，UN的血浆峰值浓度（Cmax）被延迟，峰值浓度达到的时间（Tmax）随着对照组的海绵淀粉百分比的增加而延迟。然而，UN消除阶段的血浆水平没有显着差异（图5a）。对于IMC的SSM制剂，血浆IMC浓度在实验期间随着淀粉海绵的百分比上升而明显延缓。随着淀粉海绵的百分比上升，IMC的Cmax和Tmax值分别延迟和延迟。此外，当用2.5％IMC的SSM胶囊时，120分钟后和120分钟后的血浆MIC转变是不变的（图5b）。在NFP的SSM制剂的情况下，与对照相比十二指肠内给药后的血浆NFP浓度显着延迟。尽管淀粉含量变化的影响较小，但仍发现淀粉含量依赖性缓释（图5c）。

• 1. 体外和体内结果的相关性

表1显示从大鼠体内实验获得的来自SSM胶囊的各种药物的体外初始释放与浓度对时间曲线下面积（AUC 0-360）之间的关系。使用15分钟内获得的体外结果计算初始释放速率。与对照相比，来自SSM制剂的各种药物的AUC

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