偶氮甲基叶立德环加成反应区域和立体选择性合成螺吡咯立嗪和哌嗪外文翻译资料

偶氮甲基叶立德环加成反应

区域和立体选择性合成螺吡咯立嗪和哌嗪

萨森·哈达德、萨拉·布德里加、弗朗索瓦·波尔齐奥、迈克尔·克诺尔、马雷克·M.库比茨基、克里斯托弗、卡斯滕·斯特罗曼

摘要：一系列原始螺旋藻毒素衍生物已被制备一锅三组分[3 2]环加成 反应（E）-3-亚芳基-1-苯基-吡咯烷-2,5-二酮类，升-脯氨酸，和环酮1 H-吲哚-2,3-二酮（靛红），茚并喹喔啉-11-one和啶醌。我们公开了一些螺环化合物的前所未有的异构化作用，从而导致了新的螺旋藻毒素家庭。此外，这些环加合物经历了逆向1,3-偶极环加成，产生了意外的区域异构体。当用原位产生的偶氮甲亚胺处理 双亲性细菌时-脯氨酸或烯醌，通过逐步的[3 3]环加成途径形成了螺旋藻和异常的多环稠合哌嗪。这些N-杂环的立体化学已经通过一些X射线衍射研究得到证实。这些化合物中的一些在结晶状态下显示出广泛的氢键。为了启发[3 2]环加成反应的区域选择性和立体选择性，使用DFT方法在B3LYP/6-31G（d,p）水平进行了计算。发现该反应在动力学控制下。

介绍：天然产物衍生物的合成特别有吸引力，特别是如果它最终导致生物活性的话。在这种情况下，没有充分利用吡咯烷啶衍生物的潜力。后者由于其在天然产物中的频繁发生及其重要的生物学活性而引起了极大的兴趣。^1，2特别地，多官能多环螺旋藻毒素包含于一个大家族表现出通用性的生物活性，如抗分枝杆菌的合成化合物的发现了一个特权杂环骨架，³抗肿瘤，⁴抗微生物剂，⁵抗菌，⁶抗真菌药，⁷和抗病毒药⁸性能。吡咯并吡咯烷酮单元也存在于几种天然产物中，例如彼得罗泊定，异戊二烯，米曲茶碱⁹和螺环前列腺素A¹⁰（图1）。因此，这类分子的有效合成特别重要，因此我们在本报告中提出了一种新的一锅合成吡咯并吡咯烷酮衍生物的方法。

图1

图1.天然螺旋吡咯烷啶衍生生物碱的实例。

在对这类化合物的生物学活性进行深入研究的推动下，许多注意力都集中在开发用于制备结构多样的螺吡咯烷核苷的有效方法上。电子不足的烯烃与通过环酮和1-脯氨酸的脱羧缩合原位产生的偶氮甲亚胺的实际多组分1,3-偶极环加成反应提供了一种非常有效的工具，可用来获得含吡咯并吡嗪的化合物。¹¹它的工艺简单，温和的反应条件，原子经济性以及底物范围的扩展使其成为组合化学中的当前途径。另一方面，吡咯烷-2,5-二酮支架是众多生物碱以及具有多种生物活性的多种合成化合物的重要组成部分，这些生物活性包括抗惊厥药，¹²抗分枝杆菌药，¹³和抗抑郁药。¹⁴最近，我们报道了结合了吡咯烷-2,5-二酮基序的新型功能化螺氧并吡咯并吡咯并二螺并吡咯并噻唑的合成。图2显示了一些具有抗菌，抗真菌，抗疟和抗分枝杆菌活性的代表性分子。¹⁵作为对N-螺杂环杂环的研究的一部分，螺吡咯烷和吡咯烷2,5-二酮骨架的合成兴趣和应用的推动，¹⁶在此我们描述了通过一锅多组分合成一系列新型螺吡咯烷（E）-3-亚芳基-1-苯基-吡咯烷-2，5-二酮与偶氮甲亚胺的1，3-偶极环加成反应。¹⁷后者是通过各种环状酮与1-脯氨酸反应原位产生的。

图2

图2.具有吡咯烷-2，5-二酮基序的生物活性合成化合物的代表性实例。

环外alpha;，beta;-不饱和酮与衍生自1-脯氨酸和靛红的甲亚胺基内酯的环加成反应仅导致双螺并吡咯烷并带有两个相邻的螺碳，而从未报道过其他区域和立体异构体的形成（方案1）。¹¹因此，我们首次描述了迄今未知的区域异构体形成。此外，我们揭示了一些螺硫辛多吡咯并立兹唑（方案1）的史无前例的差向异构化。未报道这种区域和非对映异构的环加成反应。为了支持我们的发现，我们在量子水平上进行了计算。无环烯烃与甲硫氨酸衍生物反应的理论研究最近已经报道了1-脯氨酸和Isatin。¹⁸然而，没有关于这种类型的1,3-偶极环外烯烃环加成的报道。使用密度泛函理论（DFT）来合理化这种反应的异常区域和非对映选择性。

方案1

方案1.跨环alpha;,beta;-不饱和酮的1,3-偶极环加成反应跨l-脯氨酸和Isatina衍生的甲亚胺盐的分布图 “bull;”表示螺碳

结果和讨论：

4–6吡咯并吡咯烷酮的三组分合成。为了优化反应条件，选择了靛红1a，1-脯氨酸2和(E)-3-亚芳基-1-苯基吡咯烷-2,5-二酮3d（Ar=p-ClC₆H₄）的三组分反应。作为模型（表1）。为了评价溶剂和温度的影响，在乙腈和甲醇作为反应介质的不同温度下进行反应。表1的条目1-6中显示了收集的数据表明该反应的区域选择性和立体选择性均取决于溶剂和温度。这项优化研究表明，将反应混合物在甲醇中回流0.5小时可获得最佳结果，从而使4d具有极佳的收率（85％）（表1，条目4）。但是，延长回流时间（24小时）可得到57:24:19比例的4d：5d：6d异构体混合物（表1，条目5）。该发现与在这些类型的1，3-偶极环加成反应中通常观察到的区域和立体选择性结果相反^11,17。

表1.用于合成螺吡咯烷核苷4d，5d和6d a的反应条件

a反应溶剂（10mL）中用1a（0.5mmol）,2（0.75mmol）和3d（0.5mmol）进行。

b通过柱色谱分离产物后的总产率。

C通过1 H NMR从粗反应混合物中确定相对比例。

d由于溶解度不足，没有反应。

建立了合适的反应条件（表1，条目5）后，我们尝试使用一系列不同的对芳基取代的双极性亲和剂3扩展该反应的范围。这样做的目的是检查由取代基在酰亚胺3的芳基的对位上施加的电子效应对反应结果的影响（表2）。如表2所示，酰亚胺3a-e反应生成了两个区域异构体4和5以及非对映异构体6（表2，条目1-5）。与对芳基取代基的M效应无关，异构体4在所有条目中均占主导地位。反应混合物已经通过柱色谱分离。

表2.合成的Spiropyrrolizidines 4-6经由三组分反应的靛红的1a中，L-脯氨酸2，和Dipolarophiles3^a

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