铱和布朗斯特酸协同催化烯丙醇对萘酚衍生物的对映选择性脱芳构化外文翻译资料

 2023-03-12 16:12:09

铱和布朗斯特酸协同催化烯丙醇对萘酚衍生物的对映选择性脱芳构化

沈丹、陈启良、闫佩佩、曾晓飞*和钟国富*

在迪特·恩德斯教授71岁生日之际献给他

摘要：本文设计了过渡金属催化剂和有机催化剂的组合， 以实现萘酚与外消旋仲烯丙醇的烯丙基脱芳构化反应的高对映选择性体系。所需要的具有全碳四元中心的萘酮要以良好的收率获得，且具有高化学选择性和对映体选择性。涉及手性铱络合物和磷酸的协同催化系统相对于单催化剂系统在产率、化学选择性和对映体选择性方面提供了可测量的改进。对照实验表明，手性铱络合物是控制绝对构型的关键物质，因此可以通过简单地使用相反的对映体配体来形成两种beta;-萘酮对映体。

用容易获得的酚类和萘酚类催化不对称脱芳构化（CADA）是构建手性多功能环烯酮的非常重要和有效的方法，而环烯酮，在许多天然产物和药物中经常被发现。因此，它受到了广泛的关注。迄今为止，人们已通过使用氧化和非氧化策略实现了一系列对苯酚和萘酚的对映选择性脱芳构化的成功实例。值得注意的是，非氧化脱芳构化反应已被开发并用于通过使用不同的亲电子试剂，例如硝基乙烯、偶氮二羧酸盐、氮丙啶、卤化试剂、活化的丙炔化合物等，不对称地安装与羰基相邻的各种官能团。尽管取得了这些令人印象深刻的进展，但通过探索新型亲电试剂来重振 CADA 反应，以丰富这些转化的应用范围，仍然具有较高的挑战性和可取性。

不对称烯丙基烷基化 (AAA) 反应是有机化学中碳-碳键形成的最简单直接的途径之一。各种高度区域选择性和对映选择性的烯丙基取代反应已实现与各种活化的前体对烯丙基片段（烯丙基卤化物、酯类和碳酸酯等）和亲核试剂的反应。然而，在烯丙基取代反应中成功利用萘酚的例子是有限的。最近，You 和 Hamada 课题组独立报告了萘酚与碳酸烯丙酯的分子间和分子内不对称烯丙基脱芳构化（AADA）， 得到了理想的beta;-萘酮，具有优异的化学和对映选择性（方案 1a）。然而，以上所有情况涉及的亲电试剂都是碳酸烯丙酯。由于合成步骤的高经济性和积极的环境影响（水是唯一的化学计量副产物），在 AAA 反应中使用合成可靠的醇代替碳酸烯丙酯正变得越来越流行。众所周知，烯丙醇在 AAA 反应中的应用因为羟基较差的离去能力而受到限制。为了克服这个问题，研究者已经探索了几种策略，例如使用高反应温度或路易斯酸或布朗斯特酸。在这方面，研究者已经报道了一些成功的例子。最近， Carreira 及其同事透露，易于获得的外消旋仲醇可用作手性铱催化的一系列不对称烯丙基取代反应中的通用且有用的底物，并大大拓宽了底物范围。因此，我们设想，萘酚的高度立体选择性烯丙基脱芳构化可以通过利用醇的烯丙基取代反应来实现。在此，我们报告了一种合作的铱/布朗斯特酸协同催化萘酚与外消旋仲醇的AADA反应，其具有良好的收率和优异的对映选择性。

方案一。萘酚和外消旋仲醇的不对称烯丙基化反应

为了验证我们的假设，我们开始研究苯基乙烯基甲醇 (1a) 和 1,3- 二甲基萘-2-醇 (2a) 在手性铱配合物存在下的 AADA 反应，如表 1 所述。不幸的是，AADA 反应没有发生（条目 1）。我们意识到添加路易斯酸或布朗斯特酸可以通过活化烯丙醇来降低反应势能，并促进 AADA 反应的发生。因此，当配体 (R)-L1 或 (R)-L2 与路易斯酸，例如 结合时，反应顺利进行并且以全碳四元中心的直链烷基化产物3a为主要产物，产率适中 （42%），但ee值很低（4%）。值得注意的是，(R)-L1 在反应中略好于 (R)-L2（条目2和3）。令我们高兴的是，O-烷基化产物作为次要产物形成，没有观察到支链产物。为了进一步提高对映选择性，我们转向研究了反应中烯丙醇的一系列羟基活化剂。

我们之前已经证明手性磷酸对 1,3-二羰基化合物和烯氨基甲酸酯的氨氧基化表现出优异的催化活性和手性诱导作用。最近，Gong及其同事报道了在钯配合物和手性磷酸结合催化下吡唑-5-酮与烯丙醇的AAA反应，这表明手性磷酸可以作为羰基化合物的良好活化剂。受这些结果的启发，我们测试了一系列手性磷酸。如表1所示，当助催化剂 (R)-PA1与 4 mol% [] 和 8 mol% (R)-L1 一起使用时，3a都增加了（条目4）。另外，(R)-PA2、(R)-PA4 和 (R)-PA7 也可以促进反应（条目 5、7和10），并且 (R)-PA7给出了在化学选择性和对映选择性方面的最佳结果。不幸的是，(R)-PA3、(R)-PA5 和 (R)-PA6 仅产生痕量的所 需产物（条目 6、8 和 9）。添加分子筛 (M.S.) 可以有效地将产率提高到 60% 以上，对映选择性提高到 87% 以上（条目 11-13）。我们以(R)-PA7 和 4 Aring; M.S. 分别作为最佳助催化剂和添加剂，测试了不同的条件，例如溶剂、反应温度和底物浓度（条目 14-19：有关更详细的优化条件，请参阅支持信息）。因此，最好的结果是在室温条件下存在 4 mol% []、8 mol % (R)-L1 和 8 mol % (R)-PA7 的 ，从而以 75% 的收率和 95% 的 ee 提供 3a。

我们用优化的不对称反应条件对不对称AADA反应进行了研究，并评估了手性配合物 (Ir/L1) 和不对称助催化剂转型。我们发现 (R)-L1协同使用高产率的 3a 异构体，具有出色的 ee 值（表2，条目1和2），而 (S)-L1与 (R)-PA7 或 (S)-PA7 得到的 ent-3a 具有相似的结果（条目3和4）。这些发现表明，手性L1在反应的手性诱导中起关键作用，磷酸有助于降低反应势能。此外，催化立体选择性步骤中磷酸的体积增加了对映选择性。然后，我们在(R)-L1或 (S)-L1分别与 rac-PA7 存在下进行反应，我们很高兴地发现3a 和 ent-3a 均以良好 的收率获得，且具有出色的对映选择性（条目5和6）。接下来，可以用几种非手性酸如 TFA、 H 、 H 和 H在相同的反应条件下代替联萘酚衍生的磷酸（条目 7- 10）。在大多数情况下，除了 TFA，ee 值都很好 (76– 86 %)，而这可能是由于TFA 的酸性更强，空间位阻更小。然而，这些条件收益率都较低。 当在 (R)-PA7 存在下不使用配体或使用非手性配体 L3 进行反应时， 仅获得外消旋 3a（条目 11 和 12）。此外，当在反应中测试O-烷基化产物4a时，并没有发生进一步的反应（方案2）。

方案二。4a的AADA反应

在实验观察和文献报道的基础上，我们在方案3中提出了一个较为合理的机制。手性铱络合物和酸促进剂与烯丙醇反应得到中间体 A并且失去一分子水，从而形成酸的共轭碱。然后萘酚被碱去质子化，进一步与A反应生成关键中间体B，其中磷酸与萘酚之间形成氢键。随后， AADA 反应通过分子内亲核加成反应进行。高度位阻的磷酸部分与手性铱配合物协同作用，显著提高了对映选择性，从而提供了具有高 ee 值的3a。最后，铱络合物和磷酸被再生并且用于下一个催化循环。

在确定了对映选择性烯丙基脱芳构化反应的优化反应条件后，我们探索了在(R)-L1/IrI复合物和 rac-PA7 存在下反应的底物范围，如表 3 所示。首先，各种烯丙醇 (1) 与2a 提供具有优异化学和对映选择性的线性产物（条目 1-15）。在烯丙醇（1）的邻位、间位或对位上带有富电子和缺电子取代基的各种芳族基团都可以耐受，并有中等至良好的产率 (51–87 %) 和良好的对映选择性 (86– gt; 99 % ee)。反应中烯丙醇苯基上的取代基没有明显的电子效应。令人欣慰的是，1a 和 2a 的反应均以克级进行，得到的3a，产率为78%，ee值为 96%（条目2）。

此外，我们在该反应中测试了几种取代的萘酚。当使用 1-甲基-2-萘酚 (2b) 时，以 70% 的收率和 90% 的 ee 获得所需的产物 3 o（表 3，条目16）。值得注意的是，与 1-methyl-3-bromo-2-naphthol (2 c) 的 AADA 反应也能以良好的收率和优异的对映选择性发生（条目 17）。具有3-烯丙基的 1-甲基-2-萘酚衍生物 (2d) 也反应得很好，并以良好的收率提供了产物 3q，但其对映选择性较低（条目18）。不幸的是，将2-萘酚1 位上的取代基更改为更大的基团如乙基，则导致对映选择性下降（条目19）。

综上所述，在手性铱络合物和磷酸的双重催化体系下，我们开发了beta;-萘酚与易获得的仲烯丙基醇的AADA反应。反应进行得很好，并且以良好的收率获得了所需的带有全碳四元中心的 beta;-萘酮，反应具有高化学和对映选择性，并且可以耐受广泛的官能团。值得注意的是，外消旋和手性磷酸同样有助于催化不对称反应，以提供出色的产率和选择性。这些发现表明，手性铱络合物和磷酸协同可以激活底物，并且手性铱络合物控制着对映体确定步骤中的绝对构型，从而提供具有优异对映选择性的所需产物。

致谢

衷心感谢国家自然科学基金（No.21373073,21672048）、国家青年自然科学基金（No.21302033）、PCSIRT（IRT 1231）、浙江省公益项目（No.2016C33088）和杭州师范大学资助。X.Z.获得杭州市“西湖学者奖”。G.Z.获得中国浙江省的“钱江学者奖”。

利益冲突

作者宣称没有利益冲突

关键词

烯丙基化合物 ·对映选择性 ·铱 ·有机催化 ·合成方法

如何引用

Angew. Chem. Int. Ed. 2017, 56, 3242– 3246

Angew. Chem. 2017, 129, 3290– 3294

引用文献

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