雷贝拉咗对左氧氟沙星在大鼠胃内转运和分布的影响外文翻译资料

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雷贝拉咗对左氧氟沙星在大鼠胃内转运和分布的影响

鲍军军，胡永美、乔梅、甄海伦、徐建明

安徽医科大学第一附属医院，肠胃内科,

安徽省合肥市消化系统疾病重点实验室，安徽230022，P.R.中国

2014.2.20接收 2014.8.13通过

识别号：10.3892/etm2014.2031

摘要

本实验的目的是研究左氧氟沙星在大鼠胃中的转运和分布特点，并观察雷贝拉唑联合治疗的效果。160只Wistar大鼠随机分为4组：左氧氟沙星50 mg/kg；左氧氟沙星100 mg/kg；左氧氟沙星50 mg/kg 雷贝拉唑；左氧氟沙星100 mg/kg 雷贝拉唑。静脉给药后2h，每隔15 min采集血清、胃液和胃黏膜标本，测定左氧氟沙星在大鼠胃内的转运和分布特征。50 mg/kg左氧氟沙星组和100 mg/kg左氧氟沙星组给药后45~60 min，胃液中的药物浓度逐渐超过血清浓度(Plt;0.05)。给药后15~30min,50mg/kg左氧氟沙星 雷贝拉唑组和100mg/kg左氧氟沙星 雷贝拉唑组胃液中药物浓度逐渐超过血清浓度（Plt;0.05）。但是，两组胃体和胃窦内左氧氟沙星浓度无显着性。雷贝拉唑治疗组各胃区左氧氟沙星浓度均高于单用左氧氟沙星组，但差异无显着性。50 mg/kg左氧氟沙星组、100 mg/kg左氧氟沙星组、50 mg/kg左氧氟沙星 雷贝拉唑组和100 mg/kg左氧氟沙星 雷贝拉唑组胃内左氧氟沙星转运分数分别为2.36、2.52、2.42和2.55，差异无显着性。左氧氟沙星可在大鼠胃内主动转运。胃窦内左氧氟沙星浓度高于前胃窦，局部浓度随剂量增加而增加。质子泵抑制剂与左氧氟沙星合用对左氧氟沙星在2小时内的浓度和分布影响不大。

介绍

幽门螺杆菌是各种消化系统疾病最重要的致病因素。使用抗菌药物根除幽门螺杆菌具有临床意义。根据药理学分析，抗菌药物治疗的成功取决于感染部位的药物浓度。幽门螺杆菌的增殖部位位于胃粘液和粘膜表面，其中药物浓度应该是消除幽门螺杆菌的有效途径。抗生素的胃内给药是药物动力学的一个特殊表征。随着药物在胃内的分布和肠道吸收，抗生素通过血液传递到胃组织的跨膜运输。将抗菌药物通过血液输送到胃，使胃局部药物的浓度增加，这是成功根除幽门螺杆菌的关键。质子泵抑制剂抗生素联合治疗(克拉霉素、阿莫西林和甲硝唑)是根除幽门螺杆菌的传统选择。因此，早期关于抗炎药的胃内给药和分布的研究主要以克拉霉素、阿莫西林和甲硝唑的扩散和释放为特征。以往的实验表明克拉霉素的胃内给药越来越具有显著的的意义。大量的临床实验表明克拉霉素是根除幽门螺杆菌最有效的药物，质子泵抑制剂增加了胃组织和粘液中克拉霉素的浓度。这些实验结果进一步解释了抗生素经血液输送到胃的重要性，为经典抗生素的选择提供了理论依据。

近年来，幽门螺杆菌耐药现象日益突出，经典三联疗法的失败率不断上升。因此，寻找重要的可替代型的治疗药物是非常重要的。左旋-氧氟沙星是主要推荐治疗药物之一。虽然发现了左氧氟沙星耐药菌株，但耐药率低于克拉霉素和甲硝唑。在《美国胃肠病学会指南》、2012《马斯特里赫特四-佛罗伦萨共识报告》和《中国胃肠病学会全国共识报告》中，左旋-氧氟沙星三联疗法仍然是推荐的替代治疗方案；因此，这一策略已被广泛采用。然而，对左氧氟沙星胃内给药及分布的研究较少，其胃药代动力学数据也是所知甚少。因此，左旋-氧氟沙星的胃内给药和分布有待进一步研究。本研究以动物模型为基础，初步研究了左旋-氧氟沙星在大鼠胃内的给药及分布情况，探讨了左旋-氧氟沙星与雷贝拉唑联合应用对左旋-维甲酸氧合酶的影响，为临床应用左旋-多巴沙星根除幽门螺杆菌提供了有利的实验依据。

材料和方法

动物：雄性Wistar大鼠160只（从南京医学院获得），体重250~300 g，随机分为4组；左氧氟沙星50 mg/kg，左氧氟沙星100 mg/kg，左氧氟沙星50 mg/kg 雷贝拉唑50 mg/kg，左氧氟沙星100 mg/kg 雷贝拉唑100 mg/kg。大鼠剂量50 mg/kg左氧氟沙星相当于人体剂量500 mg/d，大鼠剂量100 mg/kg相当于人体剂量1000 mg/d。这项研究是严格按照美国国立卫生研究院《保护和使用实验动物指南》中的建议进行的。动物使用规程经安徽医科大学第一附属医院动物保护和使用机构委员会审核批准。

实验周期为2 h，每15分钟分一次，共8次。在实验前三天，大鼠被给予低残留物饮食.然后，老鼠被禁食，但在手术前允许喝水。手术前立即给动物注射3ml/kg 10%水合氯醛。大鼠进行麻醉，开腹后留置胆总管收集胆汁(以防止胆汁回流）。采用单极电刀(常州兖陵电子设备有限公司，常州)，在距幽门2cm处切除十二指肠血管不佳的部分，并通过十二指肠与幽门之间的切口将橡胶管插入胃内。用生理盐水彻底清洗胃内的内容物，直到吸收液中没有残留为止。每组大鼠按各自的给药剂量和给药途径，从外周静脉注入左氧氟沙星/雷贝拉唑。15、30、45、60、75、90、105、120 min后，各组大鼠经腹主动脉采血，经颈椎脱位致骶管。用生理盐水清洗胃外段后，立即结扎食道和十二指肠，迅速切除胃组织。收集胃液。胃组织沿胃小弯纵轴切分，胃粘膜从前胃、胃体和胃窦仔细剥离。经清洗和称重后，取1：9体积的生理盐水均匀化剥脱后的胃粘膜。将所有胃液样本和胃粘膜匀浆稀释液用潜血试纸条进行评估，收集弱阳性或模糊阳性的样本。

每个时间点采集的血样在5120times;g下离心10 min，取上清液，在-80˚C下保存，供以后使用。分别测定各时间点取胃标本的胆汁容量，5120times;g离心10 min。上清液收集后保存在-80˚C处，供以后使用。

高效液相色谱法：使用岛津LC-20at泵、SP-20AVA可变波长紫外检测器、SIL-20A自动调温器、CTO-20AC恒温器和LC溶液系统进行液相色谱分析。色谱柱为Kromosil C18柱（250*4.6mm,5m）色谱柱温度为50℃，流动相为50mmol/L乙腈，1mol/L柠檬酸和醋酸铵（19：80：1，v/v）.检测波长为295nm，所以样品的检测灵敏度均为0.01AUFS.流动相低速率为1.0ml/min，进料量为20ul，总运行时间为6分钟。

对北京国家食品药品检验所采购的左氧氟沙星在血清、胃液和胃黏膜中浓度在1~100 g/ml范围内的线性关系进行了研究。检测只需100份样品。随后，在血清和其他样品中分别加入100mu;g/l三乙酸或甲醇沉淀蛋白质。混合液在9180times;g下离心10 min，旋涡作用2 min。获得滤液，检测药物浓度为20mu;mol/L。评价了方法的选择性、线性度、准确度、精密度、稳定性和灵敏度。

药动学:根据各时间点测定的大鼠血清浓度，绘制药物浓度-时间曲线。比较各组血清浓度、曲线下面积(AUC)、血液清除率、峰值时间和峰值浓度。

根据不同剂量组各时间点胃液的药物浓度，绘制药物浓度-时间曲线。同时取不同切片的胃粘膜。不同剂量组胃液和胃黏膜的药物浓度分别为：

表一高效液相色谱法测定大鼠血清、胃液和胃黏膜中左氧氟沙星的精密度

表二高效液相色谱法测定大鼠血清、胃液和胃黏膜中左氧氟沙星的稳定性

表三高效液相色谱法测定大鼠血清、胃液和胃黏膜中左氧氟沙星的准确性和敏感性。

在每个时间点进行比较。用下列公式计算药物在胃中的相关清除率和转运分数

转运到胃液中的药物量（0~2小时）

胃清除率=-------------------------------------------------------

药时曲线下面积（0~2小时）

胃清除率

胃转运分数=----------------------------

血浆清除率

统计分析统计数据采用SPSS16.0统计软件(SPSS，Inc.，芝加哥，美国，IL)进行统计分析。采用单因素方差分析方法测定各组间测量数据的差异。两组比较最小信号差采用学生t检验(alpha;=0.0 5)。Plt;0.05被认为表明了一个具有重要意义的差值。

结果

HPLC法：左氧氟沙星在血清、胃液和胃黏膜中的线性范围为1~100mu;g/ml。结果用相关系数（r²）表示。样品的r²为0.999，在测定的浓度范围内具有良好的线性关系。精确度、严谨度和稳定性参数见表一至表三。

图像一：100mg/kg大鼠血清，胃液及胃各部位左氧氟沙星的平均浓度

图像二：50mg/kg大鼠血清，胃液及胃各部位左氧氟沙星的平均浓度

图像三：100mg/kg 雷贝拉唑大鼠血清，胃液及胃各部位左氧氟沙星的平均浓度

图像四：50mg/kg 雷贝拉唑大鼠血清，胃液及胃各部位左氧氟沙星的平均浓度

左氧氟沙星分布浓度的比较

如图1、2所示：6 0 min(10 0mg/kg组)和45 min(50 mg/kg组)，胃液左氧氟沙星浓度逐渐升高，高于血清浓度。从15 min开始，胃体和胃窦内左氧氟沙星浓度

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