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软骨再生支架的最佳机械特性的有限元分析
摘要
用于骨组织工程的有效支架的发展要求结合不同研究领域的并行工程。在过去的研究中，现象学的计算模型可在一个简单的负载条件下用机械调节理论来预示出一个支架的机械特性。因此，此项研究的目的是用基于机械调节理论和医学影像学的三维立体膝盖关节来预测一个合适的支架的机械特性，这个支架被要求用于软骨再生。研究显示，一个有合理的机械特性的支架相比于没有支架，将导致更多的软骨组织形成。结果显示了算法设计具有目标特性的优化支架的能力，并确认了集合技术在骨组织工程中的适用性。这些支架被优化以适应特定位置的负载要求，同时结果揭示了一种新的组织工程的计算仿真方法。
关键词
支架，软骨，有限元分析
数据接收：2018.11.21；接受：2019.1.29
引言
骨关节炎（OA）是一种变性疾病，它可能感染膝关节，包括关节软骨、软骨下骨、关节周围组织。受损软骨固有的潜在愈合能力差会导致关节的逐步退化和随后的广泛关节变性，这是骨关节炎（OA）治疗中的主要临床问题。[1][2]最近，细胞组织工程通过用一种机械稳定的透明软骨样物质填充软骨损伤的方式被用于关节软骨的修复，这种物质不会随时间而变质，而且能很好的融入周围的组织。[3-6]
特别地，间充质干细胞（MSCs）对于再生医学来说是一种引人注目的细胞资源。他们可以以一种微创的方式获得，并且容易分离且扩散潜能多，包括软骨形成。[7][8]间充质干细胞（MSC）的植入途径注重细胞迁向目标组织和器官的速率。直接向患有骨关节炎（OA）的膝盖内注射间充质干细胞（MSC）是最常用的治疗方式。[9]
然而，简单的注射不足以改善细胞的植入，因为直接注射细胞限制了细胞在目标位置的保留和存活。[9-12]因此，组织工程支架可能被用于治疗有大软骨病变的患者。组织工程设计的基本假设是，支架应为初始功能提供仿生机械环境，并为细胞迁移和细胞/基因传递提供足够的孔隙率。[13]由于组织刚度匹配，该假设提出了相互矛盾的设计要求，尤其是使用部位的刚度，当细胞迁移和传递要求有更多孔的材料时就需要更密集的材料。[13]然而，这一要求被普遍接受，其具体的定量实施方案未被广泛拒绝。[13]例如，在骨组织工程中，尽管未定义最佳数量，但临时支架功能的要求可能由刚度和强度来表示。传统观点认为，支架的设计应与健康的组织硬度和强度相匹配，同时保持相互连接的孔网络，以进行细胞迁移和营养运输。[14][15]对各种支架的特性及其机械性能的评估需要大量的体外和体内测试。这既费时，复杂，昂贵，又由于组织的差异性而不准确。[16]但是，有限元分析法为分析组织和支架性能提供了可能，如结果变形，应力分布及复杂结构的软骨再生情况，以确定支架的机械和临床要求。[16]此外，引入了机械调节算法来评估机械刺激与细胞和组织分化之间的可能关系，特别是软骨再生。[17][18]
卜伽丘（Boccaccio）[19]等人研究了通过开发一种基于力学生物学的优化算法来弥补这一差距，该算法旨在确定功能梯度支架中的最佳梯度孔隙分布。他们还提出了一种算法，将支架的参数有限元模型与数值优化方法和计算机械调节模型相结合，能够预测最佳的支架微观结构。[20]迪亚斯（Dias）[21]等人提出，一种拓扑学算法被提议用来设计可以满足大量运输和机械承载特定要求的支架。但是，他们是在简单的加载条件下执行的。
因此，该研究的目的是在步态周期条件下，用机械调节理论和有限元模型确定软骨再生支架的最佳材料性能。我们比较了软骨再生过程中有无支架的间充质干细胞（MSCs）组织分化过程的结果。我们假设，使用具有最佳材料性能的支架对于膝盖骨关节炎（OA）将非常有效。
材料和方法
建立了一个计算模型来表示通过细胞活动调节的纤维组织，软骨和骨骼的时空分布。间充质干细胞（MSCs）、成纤维细胞、软骨细胞和造骨细胞，四种细胞的活动取决于机械刺激。[17][18][22][13]在每个时间点和位置，每种细胞类型都可以根据其机械刺激和环境中其他细胞类型的活性迁移，增殖，分化和/或经历凋亡。它们还可以提供基质或促进基质降解。
使用了两种不同的有限元模型，即机械孔隙弹性模型和具有新开发的代表细胞活性的元素配方的细胞模型。两种不同的模型并行运行，并通过子例程传输数据。[24]假定整个愈伤组织在刺激方案开始时包括肉芽组织。给定元素中的肉芽组织向纤维组织，软骨或骨骼的分化随后由刺激因子（S）根据以下公式（1）确定：
（1）
其中，r表示八面体剪切应变，v表示流体速度，a（3.75%）和b（3mu;m/s）表示每个刺激的比例因子。根据机械调节理论，Sgt;3表示纤维结缔组织，1lt;Slt;3表示软骨，0.53lt;Slt;1表示不成熟的编织骨，0.01lt;Slt;0.53表示成熟的编织骨，而0lt;Slt;0.01表示骨吸收。[17][18][22-24]
基于给定元素中的细胞浓度（nc）、体积分数（phi;j）、肉芽组织的材料属性以及元素中j种分化组织的类型，根据混合物的规则更新多孔弹性材料的属性。例如，根据公式（2）计算给定元素的杨氏模量（E）如下：
（2）
ncmax表示可以占据任何单个元素的最大细胞数，Ej表示第j个分化组织的杨氏模量。将给定类型的分化组织的体积分数phi;j评估为最近10次迭代的分数，其中在元素中预测了分化组织的类型。这样可以使材料属性逐渐变化，从而防止算法不稳定。[24]使用自定义FORTRAN脚本使用公式为每个元素计算每个材料属性。
在此研究中建立了两个多孔弹性有限元模型。第一个模型对应于在先前研究中相对于有限元模型进行验证的有限元模型（图1）。[18]将全厚度缺陷合并到有限元模型中。软骨层的厚度为2毫米，并且在整个股骨髁上被认为是均匀的，其近似为半径为20毫米的扁平半球，由1毫米深的皮质骨层覆盖着致密的松质骨构成。将胫骨平台建模为刚性接触层，并假设其渗透性与软骨相同。施加800 N的轴向斜坡负载0.5 s。使用机械协调理论将所有组织建模为双相的。表1列出了每种组织类型使用的材料特性。[25][27]以类似于先前研究的方式，将软骨缺损的大小建模为5 mm，并比较了缺损中的细胞浓度和每种组织类型的浓度。[18]
图1. 使用机械调节理论构建的现象学的轴对称双相膝关节有限元模型示意图，
包括软骨层，皮质骨，软骨和半月板进行验证。
表1. 各类组织所用材料的性能
|
杨氏模量（MPa） |
泊松比 |
|
|
软骨 |
15 |
0.47 |
|
半月板 |
120（圆周方向） |
0.20（圆周方向和径向） |
|
20（轴向和径向） |
0.30（轴向） |
第二个模型应用于实际的临床案例，它建立了一个3D的膝关节模型。使用的有限元模型是之前为另一项研究开发的（图2）。[25][26]简而言之，依据一个健康的37岁男性的计算机断层扫描（CT）和磁共振成像（MRI）扫描数据，建立了一个正常的膝关节3D有限元模型。CT和MRI模型的切片厚度分别为0.1mm和0.4mm。与现象学模型相反，这一模型是为胫骨软骨而建立，用于描述实际的临床情况。进行四十次迭代以模拟每周5次的刺激，共8周。对股软骨和半月板，半月板和胫骨软骨以及内侧和外侧的股骨软骨和胫骨软骨之间的接触进行了建模，这样就总共形成了六个接触对。这些部件没有穿透。第二个模型的面积为2cmsup2;，深度为3mm。然而，要用这种方法用微骨折技术或自体骨软骨移植来表示软骨缺损并不容易。边界条件是根据ISO 14243-1标准的步态周期。[28]胫骨的内侧和外侧软骨的底面是固定的，而股骨软骨的底部是通过耦合约束选项固定在位于股骨内侧和外侧上髁之间的中点的参考点。[29]这使我们可以通过参考处边界条件的改变来控制股骨相对于胫骨的动作。单步态循环载荷的持续时间为0.6s。随后，步态循环内股骨关于胫骨的运动，包括两次旋转（伸展-屈曲，内部-外部）和两次平移（前-后，外侧-内侧），从先前的研究中已获得。[4]通过允许不受限制的内翻-外翻旋转，在步态周期的整个步态阶段，使内侧和外侧股软骨与胫骨软骨表面接触。所有的有限元分析均使用ABAQUS 6.5（Abaqus，Inc.，美国伊利诺伊州东普罗维登斯）完成，而机械调节理论是用FORTRAN代码建立的用户定义的子程序。
图2. 通过（a）CT进行骨重建和（b）MRI进行软组织重建开发的3D膝盖模型.
（c）软骨缺损模型示意图，股骨软骨的深度组成以及预测软骨再生的边界条件。
另外，为了检查支架对软骨缺损修复的影响，将支架的最佳机械性能应用于缺损的有限元模型。支架的材料性能分为三个区域，并且在表层、中层和深层区域进行了优化。表层、中层和深层分别保持在软骨总厚度的12%、26%和62%（图2）。[30]支架材料用优化软件Isight (版本 5.9; 达索系统， Veacute;lizy-Villacoublay Cedex, France)进行优化。优化由非主导排序遗传算法2（NSGA2）进行。它在之前的研究中作为一种解决多目标问题的可行方法被引用。进行了最优化来确定引导软骨最佳再生的材料特性。[26][31]设定目标函数以考虑将刺激因子（S）保持在1到3之间的最佳属性。测定了各层的杨氏模量和渗透性。
结论
模型验证
图3显示了软骨缺损中组织分化的预测方式的现象学计算模型。由于MSC分化为成纤维细胞并在高应变环境中死亡，因此这导致修复组织表层的细胞死亡预测更高。这一趋势同样在Kelly和Prendergast[18]进行的研究中被确定。图4显示了在现在研究中及Kelly和Prendergast的研究中细胞浓度和各种组织类型的对比。尽管总体趋势明显一致，但观察到很小的差异。具体而言，在模拟之后，预测了纤维组织形成（本研究中为18％，先前研究中为16％）和骨形成（本研究中为61％，先前研究中为64％）。
图3. 通过（a）25次迭代和（b）50次迭代在仿真中预测具有5 mm软骨缺损的组织分化模式。
图4. 在本研究与先前的验证研究之间，预测（a）关节表面细胞
浓度（b）组织类型百分比的预测值比较。
有最佳机械性能支架和无支架条件的影响
图5显示了在步态循环加载期间，软骨损伤处在有最佳机械性能支架和无支架下的组织分化。在没有支架的条件下，模拟显示部分缺陷被毗邻的完整软骨屏蔽了而无法承受负载，并且缺陷内的刺激很低。再生组织开始变硬并支撑负荷，并且在缺损中心形成软骨。由于在组织再生区域中的高应变和流体流动，预计在关节表面形成纤维组织。4周后，软骨区域开始分化为纤维组织，最终导致缺损处软骨数量的减少。具有最佳机械性能的支架植入下组织分化的预测模式与无支架条件下再生期间预测的组织分化模式明显不同。当缺损再生的模拟过程中，有更高比例的缺损显示出具有最佳力学性能的支架软骨组织时，可以预测软骨形成的增加。在没有支架的条件下的修复过程中，由于高应变，预计在关节表面细胞死亡。预测，具有最佳机械性能的支架的植入可防止细胞死亡，这是由于在存在支架的情况下细胞承受的应变降低（图6）。40次迭代后，在具有最佳机械性能模型的支架中和在没有支架的模型中，分别预测了68％和21％的软骨组织形成（图7）。表2列出了最优化的材料特性。
图5. 步态周期中软骨缺损组织分化模式预测的比较：（a）无支架的自发再生和（b）具有最佳机械性能的支架的自发再生。
图6. 在没有支架的情况下和具有最佳机械性能的支架之间的细胞浓度预测的比较
图7. 8周后的再生过程中，愈合组织中不同组织表型的组织分化
表2. 支架的优化材料性能
|
E（MPa） |
v |
G（MPa） |
渗透性 |
|||
|
面内 |
面外 |
面内 |
面外 |
面外 |
(m4/Ns*10-14)lt; 剩余内容已隐藏，支付完成后下载完整资料 资料编号：[236910]，资料为PDF文档或Word文档，PDF文档可免费转换为Word |
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