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微针阵列在经皮给药及皮内药物运输系统中的应用：材料，制备及发展
摘要：透皮给药在疾病临床方面有许多优点，这不仅因为其非侵入性和便捷性，还有诸如避免首过效应和预防药物被胃肠降解等因素。据有关研究证实，微针阵列可以通过穿透保护皮肤的角质层以及将药物渗透到下面的真皮组织中的方式增加适合透皮递送的化合物的数量。近几十年来，微针已被广泛研究用于药物和疫苗递送以及微创病症监测/诊断。本论文侧重于微针技术中一系列较为重要的方面，即它们的材料组成，制造技术，评估方法以及向商业化的转变，以获得治疗效果和经济回报。微针的研究和开发现在处于可实现商业化的阶段。但是，在生产规模扩大和监管部门批准的方面仍然需要更进一步的发展。
1.简介
数千年来，人们已经将化学药剂直接施用于皮肤表面，无论是用于伤口愈合、保护还是美容。从历史上看，皮肤被认为是阻碍外源化学品渗透的屏障[1]。传统上只有当皮肤的屏障受到疾病或危害时，它才会出现感染，并涉及外用药用物质或含药物制剂的使用。在这种情况下，药物吸收的一条直接途径就是活性皮肤是开放的。从刚开始发现皮肤虽然完整但并不是一个不可渗透的屏障时，系统传输药物的可能性就显现出来。
在20世纪初期，据报道，发现越来越多亲脂性药物的皮肤渗透性很强。到1919年，研究表明皮肤的阻隔性归因于其表层 [2]。随后，Scheuplein等人研究了体外皮肤对各种物质的渗透性[3]。他们将皮肤建模为三层，分别为角质层、表皮和真皮，并由Fickian研究表明其具有药物渗透性扩散驱动。通过从皮肤下层分离角质层，确定了皮肤最外部的10-15毫米的组织确定是吸收药物的主要障碍。在20世纪60年代，研究表明药物的全身性递送局部应用于完整的角质层。
第一个系统输送透皮系统 – 时效三天的用于传输莨菪碱以治疗晕动病的小面积贴片 – 于1979年在美国批准使用[4]。十年后，尼古丁贴剂成为透皮研究方面的第一个轰动，构建了透皮给药在医用和公众方面的框架。这种方法的优点包括：
-预防胃肠道退化和与食物有关的吸收不一致
-避免首过肝脏代谢
-改善生物利用度的可能性
-一个贴片能够保持相对恒定的血浆浓度达7天
-消除传统注射给药中的疼痛、不适、感染和成本高的问题及与注射相关的依赖性
最近，透皮途径与药物输送领域最广泛使用的口服用药产生了激烈竞争。目前，81个正在进行的临床试验中，研究涉及的应用范围从疫苗的药物输送到生物反馈回路。世界范围内透皮贴剂市场接近315亿美元，但仅适用于不到20种药物[5]。能够用于透皮给药的药物数量相当有限，这归因于皮肤的强大的屏障功能。被上层乳突状真皮中的血管所吸收并进入体循环之前，渗透到体内的物质皮肤必须穿过角质层和活性表皮[6]。有三条可能的途径通向毛细血管网络：通过毛囊与相关的皮脂腺，通过汗管，或这些之间的连续角质层附件[7]。作为可用的部分附属区域运输只有0.1％左右，这条路线通常贡献非常小的稳定药物通量[7]。由此提供了完整的角质层外源性物质如药物的主要障碍[6]。该嵌入水合角蛋白的角质细胞类似于“砖”在由高度有组织的多重脂质双层组成的“砂浆”中神经酰胺，脂肪酸，胆固醇及其酯类[7]。这些双层结构形成半结晶凝胶和液晶畴的区域。分子通过这种细胞间微小的螺旋穿透皮肤。促进药物穿透角质层可能涉及其细小分子的旁路或可逆的破坏体系结构[7]。分子完美穿透的理想特性角质层好[7]：
-分子量小于600Da时扩散系数往往很高
-记录1到3之间的P值
-高但平衡，SC /循环分配系数，这样的药物可以扩散出体内循环，分割并移动跨越，SC没-有被隔离在它内部
-熔点低，与良好的溶解度相关由理想的溶解度理论
显然，许多原料药并不满足这些要求标准。 Log P值低于1的一些药物亲水性太差，仅能通过被动扩散有效地穿透角质层[7]。 Log P值大于3的数据是本论文总阐述的重点，它们的疏水性使其成为夹层内的细胞间脂质角质层并分配到基本上含水的环境中下面的活性表皮，并以很低的速率进行治疗，而血浆浓度无法达到[7]。化学渗透增强剂在增加透皮方面没有可观的价值。迄今为止，替代方法的研究重点关注于增加透皮递送的亲水药物。这是可以理解的，因为生物技术衍生的蛋白质和肽的种类数量不断增加，具有治疗潜力的分子便会用于给药，由于胃肠道分解导致肠胃外吸收不良通过生物膜，快速清除血浆，特有剂量反应曲线和免疫原性[7]。因此，离子导入已被用于驱动亲水性药物，通过头发卵泡和汗腺，同时通过电穿孔、超声渗透、抽吸、激光和热消融等方法在角质层中产生短暂的水性毛孔 [7]。然而，在实际应用和生产商业化方面，这些方法依然受到了相当大的限制。
2.微针：特点、发展历史和传输方式
2.1特点和发展历史
微针阵列（MN）是绕过SC层从而进入皮肤微循环和通过透皮途径实现全身性递送的微型设备。 微针（高50- 900微米，2000 个/cm2）[8]有各种几何形状，并使用硅、金属、聚合物等材料通过微制造技术制备[7,9]。微针应用于皮肤表面和无痛刺穿表皮，产生微观通道，使药物扩散到皮肤的水性毛孔进行微循环[7,10]。微针长度足够长，可以渗透到真皮层，但又短而窄，足以避免刺激真皮神经或真皮血管穿刺[7,10]。我们已经证明微针可以在不需额外的涂药器的情况下重复地插入皮肤 [11]。在固体微针穿刺皮肤之前，施加载药贴剂或预涂药物。中空内孔微针可以扩散压力以驱动药物通过中心腔流动，同时聚合物微针释放其药物有效载荷，随后在皮肤层被溶解或生物降解 [12]。基于微针的体内研究已经证明了寡核苷酸、激素、 胰岛素的传输会导致血糖水平降低，增加用DNA转染皮肤并引发免疫反应来自递送DNA和蛋白质抗原[10,12,13]。
微针的概念在20世纪70年代被首次提出[14]，但事实上，直到20世纪90年代末，微细加工技术的进步才使微针成为制备研究中的重要主题 [15]。在首次发表的关于微针的论文中，亨利等人描述了使用硅微针来促进钙黄绿素（模型药物）在体外切除的人皮肤上的传递。从这之后，相关的设备被广泛研究[7,10，12,16]。在2004年，有人建议可以使用微针阵列允许大分子和可能的透皮运输超分子复合物和微粒通过皮肤[10]。在过去十年里，对微针技术进行了广泛的研究进行各种各样的材料和微针设计[7]。此外，已经开发了一系列制造方法[9]。 以制备五种[12]不同类型的微针设计，即实心微针、涂层微针、中空微针、可溶解微针和水凝胶微针。
2.2传输方式
固体微针通常用于所谓的“刺破和修补”的方法[10]。将固体微针施用于皮肤然后去除，创建瞬态含水微通道角质层。随后，创造一个外部药物储器（图1A），传统的药物制剂（透皮贴剂，溶液，乳膏或凝胶）通过这些渗透微通道通过被动扩散发生。主要限制这种方法是两步应用程序的要求过程，这可能导致患者的实用性问题。该用于制造固体微针的材料通常是硅[17,18]，金属和聚合物[19]。涂覆的微针通过用药物包覆固体微针来制备皮肤应用前的配方。插入涂层微针后阵列进入皮肤，涂布的药物制剂将被溶解并沉积在皮肤中（图1B）。这种传输方法是通常被称为“覆盖药物刺入皮肤”[10]。有涂层的微针已经用于大分子的快速皮肤递送，如疫苗、蛋白质、肽和DNA等[12]。这个微针的类型允许一个简单的一步应用程序过程，但它的主要限制是可涂布的药物的限制量到微针结构的有限表面区域上。因此，仅限于有效的分子或药物可以使用在微针上。有一些技术已经被开发出来，以有效地涂抹个体微针阵列中的微针 [20,20-22]。第三种类型的微针是溶解性微针。他们的材料是微成型可溶性基质，通常是生物相容性的聚合物或糖，包括活性物质等[7]。阵列插入之后，微针尖端的在与皮肤间质液接触时溶解。所以药物便随时间缓慢释放（图1C）。药物的释放动力学取决于组分聚合物的溶解速率。因此，通过调整可以实现受控的药物输送微针阵列的聚合物组成，或通过调整微针制造过程，可以实现药物溶解速率的控制。溶解的微针有多种优点。主要好处是使用聚合物成本低的材料，它们通过微模塑相对容易制造在环境温度下进行制备，可以直接进行工业大规模生产。各个材料，包括聚（乙烯醇）（PVA），聚（乙烯吡咯烷酮）（PVP），葡聚糖，羧甲基纤维素（CMC），软骨素硫酸盐和糖都可以被用来生产这种类型的微针阵列[23]。重要的是，使用水溶性材料消除了生物不相容性质的尖锐破损物留在皮肤中的潜在风险。此外，自微针开始被研究以来，安全的微针使用规则是禁止患者独自使用的[4,24]。另一方面，这种类型的系统的主要限制是沉积皮肤中的聚合物，如果可能使这些系统不合需要他们很可能会持续使用[25]。可生物降解性质的微针也可以被列入这一类别。这种类型的微针是采用生物可降解性的聚合物生产，包括聚（乳酸）酸），壳聚糖，聚（乙醇酸）或聚（丙交酯 - 共 - 乙交酯）（PLGA）形成基质。微针在插入皮肤后会被降解而释放药物，而不是溶解在皮肤中。因此，如果选择合适的聚合物进行制备，药物的释放可能会持续数月 [26]。由于生物降解，通常会产生小分子经水解使得聚合物始终不沉积于其中皮肤的情况。这样的微针通常需要制造过程中使用高温，但可能会损害药物中的生物分子。
空心微针可以通过插入以注射的方式将特定药物递传输（图1D）。这种类型的微针可以连续使用。微针穿透皮肤输送分子不同的方法有：扩散、压力驱动或电力驱动。与固体溶解性微针相比，这样的系统可以输送更多含量的药物[27]。可制备空心微针的原材料有很多，包括硅和金属[27-29]，玻璃[30]，聚合物[31]和陶瓷[32]。空心微针的主要限制是由于致密的真皮组织在插入期间被压缩在微针尖端周围[34]，可能会在使用时插入皮肤的过程中堵塞针头开口[33] 。该限制可以通过使用替代方法来克服，设计微针尖端侧的孔口[35]。插入后也可能由于压缩组织的松弛，部分针头收回，增强了液体输送效果 [30]。
3.材料类型和生物相容性
3.1. 材料选择和属性
3.1.1. 硅
硅是第一个用于药物的微针制备材料，因为能够制备出微米和亚微米结构工业用高精度微电子制备设备在20世纪90年代在研究出来[7,9,15,33,43-45]。 硅被广泛应用于制造微结构和微电子机械系统（MEMS）中有多种原因[45]。 它的主要优点是在制备过程中的灵活性，这意味着各种所需形状和尺寸的微结构可以很容易地制备出来。 根据具体要求可以采用单晶或多晶硅进行设计。 此外，硅具有很多优秀的物理属性，使其成为一种多功能的材料。使用硅衬底进行制备出精确的结构，并且能够批量生产，从而降低成本[43]。硅是一种各向异性晶体材料，即材料性质取决于相对于晶体的取向晶格，产生不同的弹性模量，范围从50到180 GPa [46]。因此，在某些情况下，硅可以呈现一个与用于整形外科的金属相当的弹性模量植入物（见第3.1.2节）。由于机械强度足够大，使得硅微针成功地刺穿皮肤[15,47,48]，促进透皮给药[17,33]。硅已广泛用于制造具有很大高度和密度的微针形状 [49-51]。 微针的三种主要类型已经使用这种材料制备的是：实心微针[15,17，18,45,52]，空心微针[27,33]和涂层微针 [53]（图2A-C）。硅微针的主要缺点是成本高，制造精细，制造时间较长和处理步骤较多 [43,54]。此外，硅的生物相容性也是限制其使用的一个因素[55,56]。由于材料的力学性能脆弱[56]，某些硅微针可能会在皮肤内部破裂 [57]，这可能会影响体内循环，对人体健康产生威胁。生物相容性将在第3.2节中进一步讨论。许多对硅微针可靠性的研究已经完成，
以评估硅微针的可靠性 [47,48,57]（图2D和E）。
3.1.2. 金属
几十年来金属材料一直在医疗中广泛使用，如不锈钢（例如皮下注射针）、钛（例如，植入物和假体）。这些传统的医疗器械生产中的都是金属材料，所以金属微针应该不会出现额外的安全问题，从而有利于向监管部门批准生产。生产中使用的主要金属的微针是不锈钢，钛，钯，钯-钴合金和镍[58]。除了良好的生物相容性之外，这种金属具有良好的机械性能。SUS316L不锈钢钢的杨氏模量约为180 GPa [59]。Ti（纯钛）的杨氏模量一般比不锈钢小。例如，Ti及其合金Ti-6Al-4V ELI是在植入装置中的常用材料，具有约110GPa的杨氏模量[59]。这些类型的机械性能的比较金属可以在表1中找到。这些的弹性模量是可与硅的最高可能性（高达180 GPa）相媲美。而且，金属具有较高的断裂韧性和相似性的屈服强度值（图3）。因此，金属可能在微针制造中比硅更合适。不锈钢是微针生产中使用的第一种金属。大多数金属微针都是通过手动压制获得的[7,60]。再已经使用微制造技术时，不锈钢材料便较少见了 [60-64,21]（图4A）。钛是一种不锈钢的良好替代品。尽管不锈钢的机械性能较差，但这种材料对于生物医学应用足够强大[59]。钛微针已经投入研究生产，主要作为生物传感器[65,66]和透皮递送系统[67]（图4B）。
3.1.3. 陶瓷
另一种用于生产微针的材料是陶瓷。它们书要是是通过使用微成型技术生产的陶瓷浆浇铸成微模[9]（见第4.1.2节）。微成型技术为设备进行低成本开发提供了足够的优势，以扩大技术的潜力[9]。用于生产微针的主要陶瓷类型是氧化铝（Al2O3）[68,69]（图4C）。这种材料具有一些优点，主要优点是耐化学性。Al2O3分子是其中之一最稳定的氧化物，因为高能离子和Al和O原子之间存在共价键[70]。这些强大的纽带使陶瓷不受腐蚀或不利环境条件的影响 [70]。在压缩下，氧化铝显示良好的电阻性
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