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当前及未来用于带电粒子疗法的加速器技术
摘要
在过去几年里，质子以及其他带电粒子治疗技术，包括治疗中心的数量和普及范围都取得了重大突破。在本次回顾中，我们概述了这些技术的发展，并且重点描述了我们认为在未来十年中重要的挑战和机遇。其中值得注意的是在粒子源和治疗束线运输中不断增加了超导材料的使用，这极大的增加了带电粒子疗法在全世界医院的普及率。
关键词：加速器；放射治疗；质子；回旋加速器；同步；直线加速器
1.强子治疗
现代物理学和现代医学的发展是相辅相成的，19世纪末不仅见证了原子时代的诞生，也是放射治疗领域的诞生。在发现放射性和X射线后仅仅几个月，高能质子已经被用于治疗皮肤疾病，并在此后不久用于治疗癌症。今天，X射线光子治疗仍然是放射治疗的主要支柱，并且已经同手术和化疗一起被称为癌症治疗的三大支柱之一。现代放射治疗设备已经达到非常复杂的程度，并且，诸如强度调制放射治疗（IMRT）的复杂技术在发达国家的医院中已经是非常常见的了。
尽管光子治疗仍然占主导地位，但早在1947年，罗伯特·威尔逊指出，当向患者输送治疗剂量时，质子等重带电粒子可能具有显著优势。在初始建立距离之后，光子的剂量随进入患者体内的深度变深呈现或多或少的指数型减少；因此，在身体深处进行治疗时，在该治疗区域的近端（上游）会堆积较大的不必要剂量，所以需要使用诸如IMRT的技术解决该问题。相比之下，质子会逐渐沉积大部分能量；此外，能量沉积速率与该能量的大小大致呈反比，这也使得质子大部分的初始动能沉积在需要质子治疗区域的末端，产生了布拉格峰这一特征。沉积的剂量浓度在满足照射所需区域（例如肿瘤体积）的同时，尽可能地保护周围处于危险中的组织和器官（OAR）。
Bethe-Bloch方程描述了能量损失的行为，其方程为：
，
其中，和分别是原子序数和吸收材料的原子质量，是入射粒子的电荷，是平均电离势，是在单次碰撞中可能赋予电子的最大动能，、、是传统的相对论因素。是密度校正项。这个公式列出了许多影响使用重带电粒子进行治疗的因素。首先，可以通过选择合适的初始能量来设定产生布拉格峰的深度。例如：ICRU49定义了230MeV的初始质子能量在水中的平均布拉格峰深度为33厘米，其参考材料非常接近在组织中遇到的密度。较高密度的材料有更强的阻挡能力，且诸如这样较重的粒子需要更高的能量，只有在450MeV/u下才能获得相同的33cm深度。诸多参数的不确定性，如：初始能量值和能散度、穿过材料的成分和密度以及用于估计衰减速率的模型的有效性，这些都是预测剂量沉积范围的重要因素。布拉格峰的剂量优势需要精确成像和准确估计剂量沉积的支撑。
1.1临床治疗要求
现代放射疗法已经开发出了一种经典的方案，即在一个治疗疗程中，将一个部位的照射治疗分成几个部分，每次间隔一天左右。例如：规定的前列腺治疗可能要求治疗部位的总治疗剂量为70Gy（计划治疗体积或计划靶区体积），可以在七周内以35份2Gy进行给药。分次给药的优势在于患病组织和健康组织对于剂量有非线性不同反应，同时也有利于剂量的扩散以便于在每个细胞周期中的不同阶段进行治疗。虽然我们尚不确定在很短的时间内（ 秒）给药是否会与药物长时间扩散具有不用的生物反应，但是这种差异可能小于其他不确定因素，如：对于粒子种类、能量、组织类型变换产生的不同反应。实际上，相同的吸收剂量也会产生不同的生物反应（RBE），我们可以通过参数来进行说明。对于质子，直到有更好的系统来进行更精确的测量，目前认为其RBE值为1.1。对于来自衰变产生的c.1.3MeV的伽马射线，取参考RBE值为1。较重的粒子以及其他种类的粒子如介子可以产生更大的RBE，部分原因是他们的线性能量传输（LET）更高。然而，他们较高的质量和电荷量会导致对于治疗患者相同深度需要更高的注入能力，从而需要更大的加速器设备；这将在后面讨论。另一个问题是，如介子、反质子、离子一类的粒子在超出布拉格峰范围的远端剂量急剧下降的特性可能会被其他反应（如湮灭或碎裂）所破坏；这种效应必须与肿瘤部位的生物反应优势折中考虑。例如，的RBE值可能高达3.5（这个数值取决于对细胞的类型和端点的研究）。碳离子疗法针对一些抗辐射肿瘤特别有效。使用诸如碳离子的重离子允许更少的分次给药次数，Tsujii等人在这一点上针对不同的生物学效应进行了考虑。使用质子或碳离子进行放射治疗的相对优点仍然是目前有争论的话题。
为了明确对加速器的要求，还必须考虑施药的计划靶区体积；体积越大，需要输送的粒子数量越多。一个有效的方法是假定患者体内有一定尺寸的计划靶区。如果计划靶区的深度范围在10-20厘米，则可以通过改变注入质子的能量来覆盖到它，使得不同能量的布拉格峰出现在不同的深度。这就是扩展布拉格峰（SOBP）的概念，可以通过插入一个合适的厚度可变的调制轮或通过其他手段离散地调节质子能量来实现这一技术。后者演变成了一种新型的点扫描法的一部分，正在逐步取代先前的被动扩散方法，成为新的有效覆盖计划靶区的手段。为了覆盖10-20厘米深的水，大约需要112-166MeV的质子能量，并且在一升体积的水中1Gy的剂量大约需要900亿个平均能量为22pJ的质子（90Gp），或大约16nC的充电电量。在不同的能量点适当增加强度可以使得计划靶区内得到均匀的剂量；这种技术被称为强度调制质子治疗（IMPT）。值得注意的是，这种技术通常需要几分钟来充分地放置和定位患者，以便进行精确的治疗。因此，从病人吞吐量的角度来看，应当在约一分钟内运输1Gy的剂量。非常高的质子通量允许在不校正病人身体运动的情况下治疗肿瘤，但由于需要监测这些质子的运输波动，这将是非常困难的。将在一分钟内运输1Gy剂量转换为要求平均质子电流小于1nA，这对于一个粒子加速器来说是一个非常适中的参数。如碳离子治疗，这些治疗手段只需要稍低的电流。使用诸如束流选通这样的技术进行运动补偿的方法已经对质子和碳离子疗法起到了推动的作用。
除了电流和能量要求之外，我们还必须考虑横向束线的尺寸和能散度的要求。由于任何重质带电粒子（如质子）穿过固体物质都会散射并失去一些能量。电离能的损失会导致照射范围的分散；布拉格峰具有有限的宽度，其值大约为照射范围的1.1%，换句话说约有1-2毫米。因此，将会存在由于初始能量太小而被分散产生的小点，由此可知，能散度在0.4%大约是足够的。类似地，多次库仑散射（MCS）将横向扩散质子，几毫米的初始注入点尺寸已经足够；这意味着对发射率的要求达到了大约10mm-mrad。这些束线的规格很容易通过传统的加速器技术实现，相关技术将会在下文提及。
最后一个要求是能够在治疗时改变给药的方向。在非常有限的情况下，患者可能在治疗时会有移动，但是在大多数治疗中，患者是仰卧的。因此，粒子必须能够从各种角度注入；这主要是为了使粒子在尽量避开人体关键器官的同时尽可能多的扩散到近端（上游）。关于这一点，用于带电粒子疗法的支臂和较小的旋转电子直线加速器具有相同的作用，那就是为调强放射治疗运输光子。实现变换给药方向最常用的方法是利用所谓的等中心支臂，其束线是围绕静止仰卧的患者旋转的；如图1所示。其他的放置方案也是可行的，特别是将加速器本体安装在支臂上。但是等中心支臂是在当今大多数质子治疗室中使用的方法。虽然完整的360°给药意味着患者不必旋转，但是近期提出了一种将较窄旋转范围的支臂（大约180°）与患者台旋转相结合的方案，因为每一个治疗室的占地面积往往受到限制。支臂也可以用于其他粒子的治疗，但是随着粒子种类更重，偏转他们所需要的磁场强度也相应的增加了。离子束的刚度由其磁场的刚度决定，其中粒子动量和电荷量确定了磁场强度和弯曲半径的乘积。例如，250MeV的质子能量足以治疗成年患者，并且可以产生2.43Tm的磁场刚度；1.8T大约是常导磁铁（正常导电）所能达到的最大磁场，可以得到1.35米的弯曲半径。目前唯一投入使用的碳离子支臂位于海德堡离子束治疗中心（HIT），其最大的碳离子能量可以达到425MeV/u，即可以达到6.75Tm的磁场刚度，因此它的弯曲半径几乎是正常导电磁体的三倍（3.65m）。如果要使其更小，则需要使用可以提供更大磁场的超导磁体。
无论支臂是什么类型，在IMPT中，注入点必须在病人身上横向扫描，并且具有良好的位置再现性。一个典型的横向域将大于20times;20厘米，其中的每个点必须以不差于1毫米的精度运输到等中心点；必须考虑患者位置的误差，这些误差通常为几毫米，具体数值取决于治疗的部位。
2对治疗设备和加速器技术的要求
一台治疗设备包括一个加速器源和至少一个治疗室。目前大多数是一个加速器源供给多个治疗室使用，通过束线运输系统（BTS）实现物理连接并且引导质子或离子到达各个治疗室。其历史原因是加速器源的大小和质量过大，这些加速器源最初是常导的回旋加速器或同步加速器，都不能安装在支臂上。另外地，由于治疗室仅需要一小段时间对患者进行照射治疗（大多数时间用于患者的定位和验证）将单个加速器源联合多个治疗室使用更加合适。在几项模拟研究中已经证明，这种多治疗室转换的模式在多达三个或四个治疗室时仍然有效，并且三室质子治疗中心的容量可以达到每年750个患者。尽管单室系统的治疗数量取决于治疗的复杂性以及是否进行了大分割（以相对较少的次数进行治疗），其每年治疗的患者仍可以达到200-250人。束线从一个治疗室切换到另一个治疗室可能需要几秒钟（取决于所使用的系统），减少这个时间也可以有效的增加多室设备的病人吞吐量。
2.1回旋加速器
尽管是第一个循环加速器（发明与20世纪30年代早期），回旋加速器仍然是许多应用场合的有效工具，包括质子治疗。在较低的能量下（少于20MeV），可以使用经典的劳伦斯回旋加速原理，其中的交流D形电压逐渐将质子加速到所需能量，同时在简易的单个静态偶极磁场中旋转（见图2）。旋转频率，可以看出，当质子治疗所需的能量较大时（250Mev，），频率的变化相当大，必须通过增加场半径（等时回旋加速器）或改变D形交流电的频率（同步回旋加速器）来进行补偿；同步回旋加速器补偿的方法也是可行的，因为对平均电流的要求低。同步加速器因为其所需能量的增加制造逐渐变得更加困难，他们通常被设计用来引出能量。同步回旋加速器因为具有更简单的磁场设计，更加容易提供更高的能量，但是它与FFAG类似，具有1000次/秒的真空比的因素限制（见下文）。引出的固定能量必须在打入患者之前降低，通常使用一对吸收楔子（通常是石墨）来降低能量而不会过度散射和分散。这个退化光束的一部分（在大约70MeV的最低能量下，强度大约有初始束线的0.1%）会被准直器选择。为了弥补这一点，引出自回旋加速器的电流必须相应地更高。这由高环流（高达1000nA）和良好的引出效率（通常在30%到80%的范围内）共同保证。大多数现有的治疗设备利用单一能量选择系统（ESS），然后调整下游的BTS磁铁。但是最近提出了（如ProNova）为每个治疗室配备单独的ESS，这样可以减少BTS的调整和低功率永磁体的使用。
常导回旋加速器，如IBA C235（中心磁感应强度达到1.7T）及其衍生版本是当前质子治疗的支柱，占据了所有治疗数量的大约一半；它们的质量约为220吨。直径约4米。然而，回旋加速器的一个关键趋势是使用超导技术逐渐采用更强的场。第一个广为人知的例子是Varian ProBeam，它的中心回旋加速场达到了2.4T，使得回旋加速器的尺寸显著减小（总质量约为80吨）；值得注意的是，回旋加速器的质量和磁感应强度的关系大约是，因此即使是少量的增强磁场也可以在机械上节省大量资金。最近Mevion已经实现了9 T, 250 MeV的同步回旋加速器（图3），其质量仅为20吨，这使得他可以直接放在治疗支臂上。因此Mevion可以算是第一个真正的单室解决方案，它在概念上借鉴了麻省理工关于回旋加速器的开创性成果。像IBA和Varian这样的回旋加速器公司正在提出单室解决方案，将加速器安装在地板上，只有一个治疗室。建立单房系统是因为单房系统的初始资本成本（通常为4000万美元）低于多房系统，当然单个房间的治疗量也会成比例的降低。为每个治疗室配备专用的加速器也被认为可以提供更高的可靠性，但这尚未得到明确的证实。
尽管可以在保证获得250MeV质子能量的同时不断降低回旋加速器的制造成本，但是他们仍然在实现达到比这更大的能量。像PSI和Gatchina那样的实验（核物理学家领导的）制造的回旋加速器能量高于250 MeV，但是这些加速器并不精简，不太适合在医院普及。这些更高能量的加速器可以用于诸如质子计算机断层扫描的诊断应用等特殊用途。类似地，虽然已经进行了一些重要的设计工作以构建适合于碳离子疗法的超导回旋加速器（例如IBA C400），但是还没有可用的商业产品。
2.2同步加速器
同步加速器是另一种广泛使用的带电粒子治疗技术，事实上，第一家用于医院的同步加速器治疗中心位于Loma Linda (LLUMC)，使用了Fermilab设计Optivus商业化的同步加速器。同步加速器与回旋加速器的不同之处在于磁导磁场随粒子的加速而变化，使得粒子的弯曲半径（以及整个路径）保持恒定（见图4）；因此，绕转频率和加速腔频率也随着加速周期而增加。这使得同步加速器具有比回旋加速器小得多的磁体，尽管现在需要更多的磁体（特别是四极）以保证必要的周期性强聚焦。由于磁场变化，在每个加速周期中只能存在一个质子脉冲，与等时回旋加速器相反，其中存在许多不同能量的束线。为了克服这个限制，在每个加速束中放置多达10nC或更多的质子。加速周期时间受同步加速器中磁体的诱导效应的，通常为几秒钟。在加速之后，偶极场（并且能量也保持恒定）保持恒定 （所谓的平顶 ） 使得质子可以被缓慢地引出并被引导到治疗室。质子可以在几秒钟内被逐渐引出，因此它们也可以在患者体内以与回旋加速器近连续束线相似的方式被扫描。由于能量可随加速周期变化，因此不需要降低能量，这大大降低了平均电流要求，也正是同步加速器的主要优点所在。质子被引出的时间与较高的质子束电荷相加，即大约一分钟，同步加速器患者的治疗时间与回旋加速器的治疗时间大致相同。另一个优点是同步加速器
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