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肠道微生物群：心脑血管疾病的新的危险因素
摘要
最近发现共生肠道微生物群与心血管疾病（CVD）和脑血管疾病有关。动脉粥样硬化斑块的形成取决于宿主的定植状态。除了宿主营养和相关微生物群依赖性代谢变化外，先天免疫途径的激活也会触发动脉粥样硬化的发展并促进动脉血栓形成。通过无菌小鼠模型我们发现，肠道微生物配体激活toll样受体2支持血管性血友病因子整合素介导的血小板沉积到血管损伤部位。根据营养因素，微生物群衍生的胆碱代谢物三甲胺N-氧化物（TMAO）可增加动脉粥样硬化斑块大小，触发凝血酶原性血小板功能，促进动脉血栓生长。因此，共生菌群的组成是心血管疾病的一个新的危险因素。在这里，我们提供了一个微生物群依赖性病理机制的概述，这个机制驱动了心血管疾病的产生和动脉血栓形成。
关键词：动脉血栓形成；动脉粥样硬化；心血管疾病；微生物群；toll样受体
引言
出生时，我们的身体表面被微生物群落（微生物群）所定殖，这代表了最密集的结肠微生物生态系统之一[1]。这一过程受到遗传、营养和环境因素的强烈影响[2]。共生菌群会产生一种永久性的炎症刺激[3]，这由宿主的免疫反应控制。微生物群可以被视为影响宿主生理状况的器官[5,6]。肠道微生物群位置的变化与肠道疾病（如炎症性肠病、结肠癌）和心脏代谢疾病有关，如饮食引起的肥胖、2型糖尿病、动脉粥样硬化和动脉血栓形成[7]。最近的实验和临床研究的结果提出了这样的假设：肠道微生物群合成的分子参与心血管疾病（CVD）的形成[8]，还可能会增加动脉血栓形成的风险[9,10]以及产生缺血性中风的后果[11]。无菌小鼠得研究和元基因组分析的实验证据表明肠道微生物群与肥胖[12-15]、2型糖尿病[3,16,17]、中风[11,18]和心血管疾病[8,9,19]有关。因此，以研究肠道微生物群的组成和代谢功能为目标可能代表一种治疗方案，将来可能可以预防和治疗心脏代谢疾病[20]。
在这里，我们对肠道微生物群和心血管疾病之间的新联系进行了全面的概述。我们描述了这种复杂的微生物生态系统对代谢炎症的作用及其对宿主代谢的影响。本综述的重点是强调肠道微生物群如何能促进心血管疾病、脑血管疾病产生和动脉血栓形成。
肠道微生物生态系统的建立
在过去的十年中，微生物群落的16S rRNA基因热测序和鸟枪测序的出现，揭示了共生微生物群的时间依赖性和空间发展、组成和生态特异性[21]。直到最近，普遍认为婴儿是无菌分娩的观点还需要修正。可以证明，发育中的胚胎暴露于先锋肠道细菌中，这些细菌属于在胎盘、羊水和胎粪[22,23]（见表1）中检测到的变形杆菌（例如：加式乳酸杆菌）、放线菌（例如：颗粒丙酸杆菌和痤疮丙酸杆菌）和厚壁菌（葡萄球菌属）。当婴儿出生时，它们会被变形杆菌（例如：埃希菌或志贺氏菌作为最丰富的属）寄生，但几天后，变形杆菌减少，而放线菌门成员（如双歧杆菌科）增加[2,24,25]。硬枝菌门的成员（如梭状芽孢杆菌）稳步增加，成为发展中群落中最丰富的成员[2]。两个月大时，几乎所有婴儿的肠杆菌科、双歧杆菌科和梭状芽孢杆菌科的含量都很高，这些细菌在婴儿18个月大时逐渐减少[26]。在最初的12个月内，松脂科的漆树科和瘤胃球菌科的数量依次增加。在断奶前后，类杆菌的数量超过放线菌[27]。表1总结了土著肠道微生物群在出生第一年的发展情况。
表1 分娩后、6个月及出生后第一年的子宫内微生物定殖。胎粪（ME）、羊水（AF）和胎盘（PL）中检测到的子宫内细菌。剖宫产和顺产婴儿产后1-2天、6个月和12个月时胎粪和粪便中细菌群的概述。用16S rRNA基因测序PCR、PCR-DGGE（变性梯度凝胶电泳）和宏基因组鸟枪测序法对细菌进行定量
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子宫内（ME、AF、PL） 肠杆菌22 |
埃希菌/志贺氏菌22
丙酸杆菌22
乳酸杆菌22
链球菌22
剖腹产 阴道分娩
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产后24-48小时（ME） 乳酸杆菌22,23 乳酸杆菌22,23 链球菌22,23,24 链球菌22,24 葡萄球菌22,23 葡萄球菌23 肠球菌23,24 肠球菌23,24 肠杆菌23,24 肠杆菌23,24 产气荚膜梭菌23 产气荚膜梭菌23 双歧杆菌23,24 双歧杆菌23,24 丙酸杆菌22 普雷沃菌23 硬壁菌22,28 艰难梭菌23 脆弱拟杆菌组23 脆弱拟杆菌群23 |
6个月（粪便） 乳酸杆菌23 乳酸杆菌23
链球菌23 链球菌23
葡萄球菌23 葡萄球菌23
肠球菌23 肠球菌23
肠杆菌科23 肠杆菌科23
产气荚膜梭菌23 产气荚膜梭菌23
艰难梭菌23 艰难梭菌23
双歧杆菌23 双歧杆菌23
硬壁菌23,28 普雷沃菌23
普雷沃菌23 脆弱拟杆菌
脆弱拟杆菌组23,26 组23,26
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12个月（粪便） 大肠杆菌/志贺氏菌24 大肠杆菌/志贺氏菌24 粪肠球菌24 粪肠球菌24 脆弱拟杆菌24 脆弱拟杆菌24 泰氏拟杆菌24 泰氏拟杆菌24 无乳酸链球菌24 无乳酸链球菌24 双歧杆菌24 双歧杆菌24 |
随着时间的推移，肠道微生物群经历了功能性成熟。4个月龄婴儿肠道菌群中存在标志性分类群肠球菌、大肠杆菌/志贺氏菌、链球菌和罗氏菌，在4个月龄婴儿的微生物群中转化为双歧杆菌属、乳酸杆菌属、柯林斯菌属、颗粒状菌属和面纱菌属的标志性分类群，表明其发生了转变，形成一个相对有氧的肠道环境，以适应更多的厌氧条件[24]。此外，婴儿肠道的定植模式反映了饮食基质的多样性，并在很大程度上取决于能源的利用，因为元基因组分析显示，在新生儿微生物群中，磷酸转移酶基因丰富，可吸收碳水化合物，而乳糖特异性转运蛋白则是最丰富的。4个月大的婴儿，饮食以牛奶为主[24]。相比之下，12个月大的婴儿的微生物群富含参与复杂糖和淀粉降解的基因。
众所周知，在出生时，分娩方式中阴道分娩和剖腹产对形成肠道微生物群的组成起着关键作用[2,25,28]（见表1）。母亲剖腹产的婴儿的微生物群富含皮肤、口腔微生物和周围的细菌，如霍式肠杆菌、致癌肠杆菌、埃及嗜血杆菌、溶血性嗜血杆菌、腐生葡萄球菌、卢氏葡萄球菌、金黄色葡萄球菌、葡萄球菌和葡萄球菌、澳大利亚葡萄球菌和两异韦荣球菌[24]。在阴道出生的新生儿中，直接母婴传播形成了发育中的微生物群。值得注意的是，与阴道分娩婴儿相比，剖腹产婴儿的异质性更高，卵状拟杆菌、木状拟杆菌、拟杆菌、拟杆菌、均匀拟杆菌和外阴拟杆菌在12个月大之前较少流动或缺失[24]。在出生的第一年之后，微生物生态系统向成人胃肠道的一个侧面聚集[29]。博库里奇等人在对43名婴儿的纵向研究中发现，抗生素暴露、出生方式和婴儿饮食（母乳喂养与配方奶粉喂养）不仅延迟了微生物群的成熟，而且还可能改变婴儿肠道的细菌多样性[28]。在生命早期，微生物群与宿主免疫系统之间的相互作用以及环境因素的影响可能会影响免疫警惕性和对自身免疫疾病的敏感性，包括过敏、哮喘和其他炎症性疾病[30]。
在结肠和粪便样本中发现的大多数细菌菌株表现出显著的受试者间变异性，这在过去无法培养。由于人类微生物群中至少有50-60%的细菌属会产生有弹性的孢子，因此胃肠道中的大量细菌现在可以通过合适的基于基因组的工作流程方法进行培养，例如，与大规模全基因组测序相关的靶向表型培养，结合系统发育分析和计算建模[31]。
很明显，人类宿主基因强烈影响肠道微生物群的组成[32]。然而，事实证明，环境因素对塑造整体构成也同样重要[33]。硬杆菌和类杆菌门控制成人肠道微生物群，随着时间的推移，这些微生物群保持相对稳定[34]。对成年女性单卵和双卵双胞胎及其母亲的双生子研究发现，肥胖与肠道微生物群的门腔水平变化、细菌多样性降低以及细菌基因和代谢途径的改变有关[34]。有趣的是，早期短暂的低剂量抗生素治疗足以引起肠道微生物群组成的变化，对身体组成产生持续影响，并增强饮食引起的肥胖[35]。无菌小鼠模型的定植实验表明，这种宿主微生物群代谢相互作用，促进饮食引起的肥胖，是一种可转移的特性[35,36]。在对缺乏胆汁酸传感法氏X核受体的无菌小鼠进行的更详细的机械研究中，微生物群衍生的二级胆汁酸的信号效应被认为是一个中心代谢中枢，负责肠道微生物群在饮食诱导肥胖中的作用[36,37]。最近对迄今发现的通过调节宿主能量平衡导致肥胖的微生物群驱动机制进行了综述[38]。由于肥胖是心脏代谢病产生的一个主要危险因素，因此了解肠道微生物生态系统是如何受营养影响的，以及营养对宿主病理生理学的影响是至关重要的。
营养对成人肠道微生物群、肠屏障功能的调节以及血液中漂浮的微生物群衍生特征的影响
免疫成熟[30，39]与肠道微生物群落的建立密切相关，除此之外宿主营养也是微生物群组成的主要决定因素[40]。在人类研究中，与杂食动物相比，分析素食者的粪便样本，素食者组的紧实菌与拟杆菌的比率降低。这是由于类杆菌（如普雷沃菌、泰托米克罗类杆菌、脆弱类杆菌）数量增加，以及梭状芽孢杆菌簇XIVA和IV数量减少[41-43]。在人类[44]和小鼠[45]中，西方饮食与微生物多样性降低、硬壁菌相对丰度增加以及普氏菌属的代表性不足有关。在小鼠中，高脂肪饮食降低了保护肠道屏障的双歧杆菌的相对丰度[45-47]。与饮食相关的肠道屏障变化的功能影响如表2所示，并在下面讨论。
表2 饮食和肠道微生物群对肠道屏障功能的影响
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营养 物种 微生物群依赖性变化 参考 |
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高脂饮食 小鼠 darr;肠道屏障保护双歧杆菌属uarr;内毒素血症 [45-48] |
脂肪摄入/能量摄入 人类 在有以下症状的个体中测量血浆LPS水平 [48]
增加：高能量摄入
富含果糖的饮食 小鼠 uarr;肠道通透性uarr;循环内毒素 [49]
重要的是，不仅肠道微生物生态系统的组成，而且肠道的屏障功能也受到营养的调节[45-48]。在小鼠体内，在高脂肪饮食下，肠道微生物产物向门静脉和全身循环的运输增强，肠道微生物群被发现是代谢内毒素血症的来源[3]。这也可能在人类中出现这种情况[48]。在小鼠和人类中，共生肠道细菌株不会通过门脉循环到达肝脏，因为系统传播受到肠道血管屏障的严格控制[50]。因此，在没有肠道炎症或肝病的小鼠中，肝脏中未发现可培养细菌，但是，在与大肠杆菌HA107可逆定植后的第5天，大量放射性标记细菌产物到达肝脏[51,52]。此外，肽聚糖和脂多糖不断地运输到小鼠门静脉循环中[48,53]。通过使用无菌和遗传小鼠模型，共栖微生物群被确定为骨髓生成的重要驱动因素，因为骨髓髓样细胞池的大小是通过toll样受体（tlrs）的强直刺激来调节的[54,55]。虽然通过淋巴管运输的载微生物树突状细胞最有可能在肠系膜淋巴结的纵隔交通区和T细胞区被阻止[56]，但接受肠静脉血的肝脏代表了一个血管防火墙，捕获进入血流的肠道共生细菌及其代谢产物和分子模式[54]。Balmer及其同事将无菌野生型小鼠与大肠杆菌菌株JS219一起定植，该菌株在生长过程中用[14C]葡萄糖进行代谢标记，从而证明细菌分解产物可排入肝脏[52]。在这里，系统存在的主要的微生物成分，如血浆中的微生物来源的脂多糖（LPS）和血清中的肽聚糖（PG）通过使用特定的生物测定证明[53,57]。这种微生物群衍生的信号通过toll样受体（tlrs）和MyD88依赖的信号通路促进中性粒细胞老化[58]。因此，越来越清楚的是，微生物群衍生的生物活性化合物可以向遥远
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