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在乙醇中钯催化苄基频哪醇硼酸酯与H-膦酸盐的氧化交叉偶联反应

本文首次报道了通过芳基频哪醇硼酸酯与H-膦酸酯的氧化偶联反应，以获得芳基磷化合物。在芳基硼酸盐和H-膦酸盐反应的研究中，以Pd为催化剂、添加剂和氧化剂，在温和的乙醇条件下，不使用碱和配体实现了绿色环保的磷酸化。

由于芳基磷化合物¹广泛应用于药物化学²、材料化学³、有机合成⁴和催化剂领域，因此其多种合成方法备受关注⁵。1981年，Hirao及其同事报道了在钯的催化下，芳基卤化物与H-膦酸酯交叉偶联所构建的第一个C(sp²)- P键结构⁶。在过去的三十年中，在Pd，Cu和Ni或其他金属试剂催化下，采用官能化芳烃与磷试剂，可构建C(sp²)- P键，而这种反应的适用性已显著扩展到各种芳基卤化物⁷、三酸酯⁸、咪唑磺酸盐⁹、重氮盐¹⁰、邻芳基甲硅烷基三嗪¹¹、芳基肼¹²、芳基腈¹³、芳基新戊酸酯¹⁴、芳基磺酸钠¹⁵和二芳基碘盐¹⁶。而且芳基磷化合物也可以在钯或铜的催化下发生定向的C-H /P(O)-H偶联反应¹⁷。

芳基硼酸¹⁸因其廉价易得和结构多样，可作为底物被广泛用于过渡金属催化的交叉偶联反应，包括Suzuki-Miyaura交叉偶联反应¹⁹， Cu催化的C-O，C-N，C-S和C-Se偶联反应²⁰，和Rh催化的羰基化合物共轭加成²¹。目前，仅报道了少数采用芳基硼酸构建C-P键的实例（方案1a-c）²²。值得注意的是，在这些反应中需要加入额外的配体和碱。芳基硼酸酯，尤其是芳基频哪醇硼酸酯，在催化领域受到了极大的关注。通常，芳基硼酸酯表现出更高的化学稳定性，并且易溶于非质子溶剂。在大多数情况下，它们还表现出对柱色谱的稳定性，这有助于它们分离和纯化。此外，许多芳基硼酸酯在室温下为液体，并且易被蒸馏。然而，据我们所知，通过芳基硼酸酯与H-膦酸酯氧化交叉偶联以制备芳基磷化合物从未开发过。基于此，我们报道了芳基频哪醇硼酸酯与H-膦酸酯通过钯催化的第一次偶联反应（方案1d）。反应在乙醇中进行，以及降低了外加配体和碱的需求是该反应体系的特点。最重要的是，我们观察到在方案1a-c中的反应条件下，芳基频哪醇硼酸酯与H-膦酸酯的偶联反应不成功。

结果和讨论

我们选择亚磷酸二乙酯（1a）和苯基频哪醇硼酸酯（2a）作为模型底物以优化反应条件（表1）。最初，选用Pd(OAc)₂ (5mol％)作为催化剂和Ag₂CO₃ (1.5当量)作为氧化剂，以DMF为溶剂，在80℃下反应24 h；但是，仅检测到痕量的所需产物苯基膦酸二乙酯3aa（条目1）。当以DMSO，CH₃CN或甲苯作为溶剂时，没有检测到产物或仅检测到痕量的产物（条目2-4）。令我们高兴的是，当溶剂变为乙醇时，得到收率为22％的偶合产物3aa（条目5）。在该偶联反应中为获得所需产物，乙醇的关键作用可以通过芳基频哪醇硼酸酯在硼中心的可能配位来解释。由于乙醇与芳基频哪醇硼酸酯的配位，芳基系统的电子密度可能增加。当我们选择四甲基溴化铵（TMAB），四甲基氯化铵（TMAC），LiCl，CsCl和TBACl作为添加剂时，分别得到产率为76％的与TMAC偶联产物和产率为75％的与LiCl偶联产物3aa（条目7和9），而其他添加剂的效果不佳。令我们高兴的是，我们可选择TMAC作为该反应的添加剂。在TMAC存在的情况下，产物的产率提高是由于其相转移催化和惰性反离子性质。当用叔丁醇作为溶剂进行反应时，产物的产率降低至32％（条目11）。在这种偶联反应中，氧化剂的选择是至关重要的。当我们用AgOAc和Cu(OAc)₂代替Ag₂CO₃ 时，两者都以较低的产率生成产物3aa（条目12和14）；同时，当以K₂S₂O₈ 或氧气（气球）用作氧化剂时，没有发生反应（条目13和15）。与其他氧化剂相比，Ag₂CO₃在该反应中的优势可以解释为它具有促进H-膦酸酯去质子化的附加基本性质。在筛选钯源时，与Pd(OAc)₂相比，Pd(PPh₃)₂Cl₂，Pd(OCOCF₃)₂ 和PdCl₂ 显示出较低的反应性（条目16-18）。

我们接下来研究了苯基硼酸衍生物的相对反应性(表2)。当以苯基硼酸(4)用作硼试剂时，以61％产率得到偶联产物3aa。同时，对苯基硼酸酯，例如苯基己二醇硼酸酯(5)和苯基新戊二醇硼酸酯(6)进行了测试，但与苯基频哪醇硼酸酯(2a)相比，两者都以较低的产率得到产物。

根据先前工作的优化方案，我们在该催化体系中筛查底物的范围(表3)。以各种芳基频哪醇硼酸酯2为底物，与1a偶合生成相应的二乙基芳基膦酸酯3，产率中等至良好。值得一提的是，芳基频哪醇硼酸酯2含给电子基团时，产物产率更高。因此，当2的 C-3或C-4位置上为甲基和甲氧基等给电子取代基时，可以较好的产率获得相应的产物(3aa-3ag)。相反，当底物具有吸电子基团如三氟甲基和氯基，会导致产物产率较低(3ah和3ai)。当我们使用3-溴苯频哪醇硼酸酯作为偶联试剂，会得到痕量和较低的收率的所需产物去溴芳基磷酸酯(3aa)。使用各种芳基频哪醇硼酸酯如4-硝基苯基、4-甲氧基羰基苯基、4-氰基苯基、萘基、4-羟基苯基频哪醇硼酸酯，和杂芳基频哪醇硼酸酯如3-噻吩基、5-吲哚基频哪醇硼酸酯作为底物，与H-偶联膦酸盐偶联，未能形成所需产物，反而检测到去硼酸化产物。此外，我们还测试了邻位取代的芳基频哪醇硼酸酯，如2-氯苯基和均三甲基频哪醇硼酸酯。在该反应条件下，这两种底物也不能与H-膦酸酯反应。通过GC分析检测去硼酸化产物的形成，发现另一个降低产物收率的重要原因是H-膦酸酯与溶剂（乙醇）反应形成三烷基磷酸酯。

通过使用其他取代的两种亚磷酸酯，如亚磷酸二甲酯（1b）和亚磷酸二丁酯（1c），进一步证明了这种偶联反应的普遍性。当用不同的芳基频哪醇硼酸酯2进行筛选时，两种亚磷酸酯都可以以中等至良好的产率产生相应的产物（表4）。

虽然这一转变的机制在现阶段尚不清楚，但基于实验结果，我们提出了该Pd催化的交叉偶联通过方案2中所示的催化循环进行。首先，Pd(_ii)配合物A与在存在下的P(O)H化合物的去质子化产生的磷亲核试剂反应。Ag₂CO₃ 提供中间体B.^22a,d所得中间体B与芳基频哪醇硼酸酯(2)缔合，得到另一种中间体C.^22a,d,23，在还原消除后，得到所需的偶合产物(3)和Pd(0)种。最后，Pd(0)被Ag₂CO₃氧化，导致Pd(_ii)络合物A可再生作为催化活性物质。

结论

总之，我们证明了芳基频哪醇硼酸酯与H-膦酸酯的新型Pd催化交叉偶联反应，其在温和的乙醇条件下得到了良好的芳基磷化合物产率。在该偶联反应中可以使用各种容易获得的芳基频哪醇硼酸酯。我们相信这是一个新的协议，用于从易于获得的环境友好化学源构建有价值的C-P键。

试验

一般信息

除非另有说明，所有商业化学品均按原样使用。芳基频哪醇硼酸酯均通过文献程序制备^24，25。除非另有说明，否则使用标准Schlenk技术在二氮气氛下进行实验。在Merck硅胶60（230-400目）上进行快速色谱。

分析

使用CDCl₃ 作为溶剂，在Varian Unity Inova-600或Varian Mercury-400仪器上记录NMR光谱。化学品以百万分率（ppm）报告并参考残余溶剂共振。耦合常数（J）以赫兹（Hz）报告。表示多重性的标准缩写如下使用：s =单重态，d =双重，t =三重态，dd =双重双重，q =四重奏，quinfrac14;五重奏，m =多重，b =宽。GC-MS分析在配备Agilent 7890B MS的Agilent Technologies 5977A GC上进行。通过National Chung Hsing大学的服务在Jeol JMS-HX 110光谱仪上进行高分辨率质谱。

合成化合物3的一般方法

向芳基频哪醇硼酸酯（0.75 mmol，1.5当量），Pd(OAc)₂ （5.6 mg，5 mol％），Ag₂CO₃ （0.21 g，1.5当量）和在氮气氛下，向四甲基氯化铵（82mg，1.5当量）中加入H-膦酸盐（0.5 mmol）和乙醇（3.0 mL）。将所得悬浮液在80℃下加热24小时。24小时后，将反应混合物冷却至室温并用乙酸乙酯（20mL）稀释。将所得溶液直接过滤通过硅藻土垫，并将该滤液真空浓缩。通过柱色谱法纯化粗产物，用乙酸乙酯/己烷= 30-80 / 20-70）洗脱。

苯基膦酸二乙酯（3aa）²²:(按照化合物3的一般程序，使用苯基硼酸频哪醇酯2a（153mg，0.75mmol），Pd（OAc）₂ （5.6mg，5mol％），Ag₂CO₃ （0.21g，0.75mmol）和四甲基氯化铵（82mg，0.75mmol）加入亚磷酸二乙酯1a（67.5mL，0.50mmol）的乙醇（3.0mL）溶液，然后通过柱色谱法纯化（ SiO₂，乙酸乙酯/己烷30-80％），得到3aa，为无色油状物（81.3mg，收率76％）。 ¹H NMR（400MHz，CDCl₃）：d 7.79-7.85（m，2H），7.54-7.58（m，1H），7.45-7.50（m，2H），4.05-4.19（m，4H），1.33（t，J =7.2Hz，3H），1.32（t，J =7.2Hz，3H）; ¹³C NMR（100MHz，CDCl₃）：d 132.3（d，J_C–P 2.7Hz），131.7（d，J_C–P =9.9Hz），128.4（d，J_C–P =14.8Hz），128.2（d，J=186.8Hz），62.0（d，J= 5.3Hz），16.2（（d，J_C–P =6.4Hz））;³¹P NMR（162MHz，CDCl₃）：d 19.54。

4-甲基苯基膦酸二乙酯（3ab）²²:(按照化合物3的一般程序，使用4-甲基苯基硼酸频哪醇酯（163.6mg，0.75mmol），Pd（OAc）₂ （5.6mg，5mol％）向Ag₂CO₃ （0.21g，0.75mmol）和四甲基氯化铵（82mg，0.75mmol）中加入亚磷酸二乙酯1a（67.5mL，0.50mmol）的乙醇（3.0mL）溶液，然后通过柱色谱（SiO₂，乙酸乙酯/己烷30-80％），得到3ab，为无色油状物（66.1mg，58％收率）。 ¹1 H NMR（400MHz，CDCl₃）：d 7.72（d，J = 8.0Hz，1H），7.69（d，J = 8.0Hz，1H），7.26-7.29（m，2H），4.04 -4.15（m，4H），2.41（s，3H），1.32（t，J = 7.2 Hz，6H）; ¹³C 核磁共振 (100 兆赫, CDCl₃: d 142.92 (d, J_C–P = 3.1Hz），131.8（d，J_C–P = 10.2Hz），129.2（d，J_C–P = 15.5Hz），124.8（d，J_C–P = 189.0 Hz），61.94（d, J_C–P = 5.3 Hz），21.6（d，J_C–P =1.2 Hz），16.26（d，J_C–P = 6.5 Hz）; ³¹P NMR (162 兆赫, CDCl₃):d 20.21.

4-甲氧基苯基膦酸二乙酯（3ac）:(²² 按照化合物3的一般步骤，使用4-甲氧基苯基硼酸频哪醇酯（175.6mg，0.75mmol），Pd（OAc）<sub

资料编号：[3668]</sub